203330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolidin-2-on-származékok és az azokat tartalmazó hipoglikémiás hatású készítmények előállítására
1 HU 203 330 B 2 Rj, Rk, Rp, R' és m azonos a Hindley-féle szabadalmi leírás szerintivel, de Rp és Rq a kapcsolódó szén- és nitrogénatommal együtt 2-hidroxi-morfoün-gyűrűt képez;- Ainsworth és társai (IV), 40 195 sz. európai szabadalmi bejelentés: RJ: m—CH3, Rk:»H, RP; OH, R->: H, m értéke 1-3;- Borge és munkatársai, 142 102 számú európai szabadalmi bejelentés: Rj: H, halogén vagy CF3, Rk: H vagy halogén, Rp: OH, Rí; alkil, m értéke 1 vagy 2 R‘: 0(CH2),C02H vagy -COOH vagy egy észtercsoport. A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű 5RS racém és 5R optikailag aktív oxazolidin-2-on-vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására; e képletben Rb jelentése (1) általános képletű csoport, melyen belül X és X1 jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, klór- vagy fluoratom vagy -CF3 csoport; Y jelentése -COOR1, -CONÍR^C^CON^, (2) általános képletű vagy (3) képletű csoport, Ra jelentése -CH3 csoport, R1 jelentése hidrogénatom vagy -CH3 csoport, R4 jelentése -CH3 vagy -CF3 csoport. Az (I) általános képletű vegyületek közül legalább néhány (ha nem valamennyi) mutat vér-koleszterincsökkentő tulajdonságokat is, így értékes eszköz a szív- és érrendszeri betegségek bekövetkezése valószínűségének csökkentésére. Ez a tulajdonság különösen jelentős hozzájárulást képez a találmány szerinti vegyületeknek a cukorbaj kezelésére való felhasználása során, mivel ezekben az esetekben a szív- és érrendszeri betegség az egyik legfőbb elhalálozási ok. Az (I) általános képletű oxazolidin-2-on-vegyületek az 5-helyzetben egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, amely R- vagy S-konfigurációban fordulhat elő, amint ezt a (4) ábrák bemutatják. Az „5RS-racém” kifejezés azokra a találmány szerinti vegyületekre vonatkozik, amelyek nem-rezolvált, 5R- és 5S-izomert egyenlő arányban taratalmazó keveréket alkotnak. Az „5R optikailag aktív” megjelölés azokra a találmány szerinti vegyületekre vonatkozik, amelyek rezolváltak és a gyűrű 5. helyzetében levő szénatom R konfigurációjú. A találmány szerinti vegyületek hipoglikémiás aktivitása alapvetően vagy teljesen az említett 5R-izomerekhez fűződik. A „gyógyászati szempontból elfogadható kationos sók” kifejezéssel a következő sókat kívánjuk jelölni:- alkálifém-(pl. nátrium- és kálium-)-sók,- alkáli földfém- (pl. kálcium- és magnézium-) -sók,- alumíniumsók,- szereves aminokkal képezett sók; ilyen szerves aminok pl. a következők: benzatin (N,N’-dibenzil-etilén-diamin), kolin, dietanol-amin, etilén-diamin, meglumin (N-metil-glukamin), benetamin (N-benzil-fenetil-amin), dietilamin, piperazin, trometamin) 2-amino-2-hidroximetil-l,3-propán-diol), prokain stb. Különösen kitüntetett ilyen só a nátriumsó. A „gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók” kifejezés a következő sókat jelöli: kloridok, bromidok, jodidok, nitrátok, hidrogén-szulfátok, dihidrogén-foszfátok, mezilátok, maleátok, szukcinátok stb. Az előbbiekben meghatározott (I) általános képletű vegyületek közül - az előállítás egyszerűsége és az általában magasabb hipoglikémiás aktivitás miatt kitüntetettek azok, amelyek a következő helyettesítőket tartalmazzák: Rb (1) általános képletű csoport, ahol X és X1 jelentése az előbbiekben megadott, Y jelentése -CONHCH2CONH2 vagy (2) általános képletű csoport, különösen az utóbbi, R4 (előbbiekben megadott) jelentésétől függetlenül, Ra jelentése metil-csoport. X előnyös jelentése - ha X1 jelentése hidrogénatom - m-Cl, p-Cl, m-F és m-CF3, különösen m-Cl; vagy X és X1 jelentése 3 és 4 helyzetű klóratom. Az optikailag aktív 5R-vegyületeket előnyben részesítjük a racém 5RS-vegyületekkel szemben, mivel egységnyi tömegre vonatkoztatva maximális hipoglikémiás aktivitást tartalmaznak. Mivel R* jelentése metil-csoport, a gyűrű-nitrogénnel szomszédos szénatomon, azaz az oldallánc 2- helyzetében egy második aszimmetria-centrum alakul ki [(5) képletek]; ez a számozás abban az esetben érvényes, ha a vegyületeket 4-[2-(5-helyettesített-oxazolidin-2-on-3-il)-alkil]-benzoesav-származékokként nevezzük el. Ebben az esetben a 2R/5R optikailag aktív variánst részesítjük előnyben a megfelelő 2S/5R diasztereomer változatokkal szemben, míg a 2R/5R/2S/5S(RR/SS) racemátot előnyben részesítjük a 2R/5S/2S/5R(RS/SR) racemáttal szemben. Ugyancsak a találmány tárgya olyan gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek hipoglikémiás hatásosság szempontjából megfelelő mennyiségű (f) általános képletű vegyületet és egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot tartalmaznak, s alkalmasak a hipergilikémia emlősökben való kezelésére, amely abból áll, hogy az emlősöket egy, az előbbiekben meghatározott (I) általános képletű vegyület hipoglikémiás hatás szempontjából megfelelő mennyiségével kezeljük. A találmány szerinti hipoglikémiás savak - (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y—COOH - könnyen előállíthatók az 1. Folyamatábrán összegzett reakciólépésekkel. Ebben a Folyamatábrában az (I) általános képletet (I1) alakban, másként írjuk fel; e képletben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
