203330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolidin-2-on-származékok és az azokat tartalmazó hipoglikémiás hatású készítmények előállítására
1 HU 203 330 B 2 R*. Rb és Y jelentése az előbbiekben megadott és Z jelentése (1””) csoport. A (D) általános képlett!, diasztereoizomereket keverékként tartalmazó köztitermékeket Ainsworth és társai előbbiekben idézett (Hl) és (TV) szabadalmi leírása általánosságban tárgyalja és egyes esetekben konkréten hipoglikémiás hatású anyagként jelöli meg. Ezeket a köztitermékeket lényegében az említett hivatkozásokban leírt alternatív módszerek szerint állítjuk elő. Az 1. Folyamatábra magyarázata a következő: A sav jellegű vegyületeket [Y jelentése -COOH az (I) általános képletű vegyületben] általában a jobb és bal oldalon feltüntetett vegyületek keverékéből - (A)/(A’) és (B)/(B’) - állítjuk elő (e vegyületek egyike amin, a másik pedig keton vagy aldehid); első lépésben egy (C)/(C’) imin képződik. Az imin könnyen előállítható oly módon, hogy az amint és a karbonil-vegyületet a reakcióra egyébként közömbös oldószerben reagáltatjuk, amely a vízzel azeotróp elegyet alkot. Különösen használható oldószer a benzol és a toluol, amelyek alkalmazása esetében a víz viszafolyatás közben könnyen eltávolítható. A képződött vizet Dean-Stark csapdában gyűjtjük össze. Kitüntetett a benzol, amelyben a reakció könnyen végbemegy a benzol visszafolyatási hőmérsékletén, atmoszféranyomáson. A (C) köztitermékimint ezután redukáljuk, előnyösen NaBH4 feleslegével metanolban. A redukció enyhe körülmények között, pl. 0-50 °C-on végbemegy. Figyelemre méltó, hogy (C’> keton-karbonil-csoportja egyidejűleg karbinol-csoporttá redukálódik. Ha az (A) vagy (B’) kiindulási anyag racém, a (D) termék diasztereomer-racém vegyületpárt jelent. Hasonlóképpen, ha az (A) beta-hidroxi-amin optikailag aktív R változatát alkalmazzuk, a termék 2 optikailag aktív diasztereoizomert tartalmaz. Elvben, függetlenül attól, hogy racémek vagy optikailag aktívak, ezek a diasztereomerek ebben a fázisban különböző módszerekkel (pl. kromatográfia vagy frakcionált kristályosítás) választhatók szét. Ainsworth és társai (III) (1. a fenti idézetet) a (D) vegyület - amelyben X=H és R*=—CH3 - egyik diasztereomer racém párját választotta szét (a sztereokémia részletezése nélkül). A jelenlegi gyakorlat szerint az ilyen szétválasztást inkább a következő fázisra viszik át, ahogyan ezt a következőkben bemutatjuk. Ennek az eljárásnak a foganatosítási módjai a szakember számára nyilvánvalóak. A metil-csoport elvben pl. más észter-csoportokkal, pl. etil- vagy benzil-csoporttal helyettesíthető. Továbbá az 1. Folyamatábra jobboldali ágában az (A’) vegyület (A”)-vel helyettesíthető és így (C”) keletkezik, amelyet ugyancsak a (D) vegyületté redukálunk. A további változatok esetében a nemesfém-katalizátor fölött végzett hidrogénezést (a reakcióra nézve közömbös oldószerben) alkalmazzuk a metanolban végzett nátrium-bórhidrides hidrogénezés helyett, vagy a két lépést egyidejűleg hajtjuk végre egyetlen fázisban, standard reduktív aminálási (reduktív alkilezési) körülmények között. Mindenesetre, ha hidrogént és nemesfém-katalizátort alkalmazunk, ügyelnünk kell arra, hogy a reakciókörülményeket megfelelően enyhének válasszuk meg és így elkerüljük a benziles hidroxil-csoport hidrogenolitikus elvesztését. Az előzőkben és a leírás egyéb helyein alkalmazott értelemben a „reakcióra nézve közömbös oldószer” kifejezés olyan oldószerre vonatkozik, amely nem reagál a kiindulási anyagokkal, reagensekkel, köztitermékekkel vagy termékekkel oly módon, hogy ez hátrányosan befolyásolná a keresett termék kitermelését. A (D) általános képletű köztitermékeket ezután klórhangyasav-metilészterrel reagáltatjuk a reakcióra nézve közömbös oldószerben, pl. metilén-kloridban egy tercier-amin jelenlétében, 0-50 °C hőmérsékleten, így (C’”) általános képletű köztitermék- karbamátot kapunk. Ez utóbbit, rendszerint csak nyers formában izolálva, ezután egy erős bázis (pl. NaOH) feleslegével reagáltatjuk egy vizes szerves oldószerben, ismét 0-50 °C-on. Ennek során egidejűleg ciklizáljuk (az oxazolidionon képződése mellett) és hidroliziáljuk a metil észtert (I) általános képletű karbonsav - Y jelenléte -COOH - keletkezése mellett. A reakcióelegyet megsavanyítjuk és szerves oldószerrel extrahálunk; így a terméket szabad sav-alakban különítjük el. Általában ezt az eljárást követjük. Mivel R* jelentése metil-csoport (és ha egy korábbi fázisban nem hajtottunk végre szétválasztást), a kezdetben képződő termék két d,l-pár vagy racemát (RR/SS és RS/SR) lesz, ha a kiindulási amin racém, és két optikailag aktív diasztereoizomer, ha az amin optikailag aktív. Mindkét esetben azt találtuk, hogy ezek az izomerek oszlopkromatográfiásan könnyen szétválaszthatók. Hipoglikémiás szerként általában aktívabb a polárisabb RR/SS racemát vagy a 2R/5R diasztereoizomer. Az (I) általános képletű vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagok - ha Y jelentése -COOH- a kereskedelemben könnyen hozzáférhetők vagy irodalomból ismert módszerekkel előállíthatók. A racém 2-amino-l-fenil-etanol pl. a kereskedelemben beszerezhető vagy analógjaival együtt előállítható a következő módszerek szerint- Coliin és társai, J.Med.Chem., vol. 13, p. 674,1970;- Lednicer és társai előző cit., vol. 11, p. 1258—1262, 1968. Az optikailag aktív R-2-amino-l-aril-etanol-analógokat általában úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő racemátot egy optikailag aktív savval rezolváljuk, diasztereomer sók képzésén keresztül. A fenil-csoporton Cl-ral helyettesített R-2-amino-lfenil-etanolt pl. a Készítménypélda szerint állítjuk elő. A fenil-glioxál ugyancsak a kereskedelemben hozzáférhető, vagy - analógjaihoz hasonlóan - előállítható a kővetkező módszerekkel:- Ainsworth és társai (II), amelyet az előzőkben idéztünk és- Reed, 201 221 sz. európai szabadalmi bejelentés. A 4-(2-oxo-propil)-benzoesav-metilészter, hasonlóan az RS-, R- és S-4-(2-amino-propil)-benzoesav-me-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
