203328. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1,3,5-triazin-trion-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 203328B Az eljárást bázis jelenlétében folytatjuk le. E- lőnyös bázisok az alkálifém-hidroxidok, így a nátrium-hidroxid, az alkálifém-alkoholátok, így a nátrium-hidroxid, az alkálifém-alkoholátok, így a nátrium-etilát és a szerves bázisok, így az 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-én (DBU). Az eljárást 10 és 80 °Ck, előnyösen 20 és 50 °C hőmérsékleten normál vagy megemelt nyomáson folytatjuk le. Előnyösen normál nyomáson dolgozunk. Dolgozhatunk csak a reakciókomponensekkel vagy hígítószer jelenlétében. Hígítószerként minden inert szerves oldószert alkalmazhatunk, amelyeket az a) eljárásnál is felsoroltunk. A reakciót úgy folytatjuk le, hogy egy (V) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű vegyülettel keverünk bázis jelenlétében a megadott hőmérsékleten. A (VI) általános képletű vegyületet ekvimoláris mennyiségtől többszörös feleslegig terjedő mennyiségben alkalmazzuk; a (VI) általános képletű vegyület feleslege oldószerként szolgál. Ha a (n) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásban (VIH) általános képletű vegyületként 4’-amino-2’,6’-diklór-alfa-(4-trifluormetiltio-fenil)-fenilacetonitrilt és (IX) általános képletű vegyületként metil-izocianátot alkalmazunk, a reakció az (e) reakcióvázlat szerint megy végbe. A (Vffl) általános képletű vegyületek részben ismertek. A (IX) általános képletű vegyületek ismertek. Új (VIH) általános képletű vegyületként felsoroljuk a következőket: (Vm) általános képletű vegyületek R1 R2 R3 4-SCF3-fenü H 3-Cl 4-SCF3-fenil H 3,5-Cl2 Az eljárást úgy folytatjuk le, hogy egy VIH) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk inert oldószerben. Oldószerként minden inert szerves oldószer alkalmazható, amilyeneket az a) eljárásnál már felsoroltunk. Ezeken felül megemlítjük még a piridint. Az eljárást lefolytathatjuk normál vagy megemelt nyomáson, előnyösen normál nyomáson, 20 és 120 °C közötti hőmérsékleten. A reakciót úgy folytatjuk le, hogy a (VIII) általános képletű vegyületet ekvimoláris mennyiségű, vagy adott esetben feleslegben alkalmazott mennyiségű (IX) általános képletű vegyülettel oldószerben melegítjük. Ha a (II) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásban (X) általános képletű vegyületként 4’-izocianáto-2\6’-diklór-alfa-(4-trifluormetiltio-fenü)-fenilacetonitrilt (és (XI) általános képletű vegyületként propil-amint alkalmazunk, a reakció az (f) reakcióvázlat szerint megy végbe. A (X) általános képletű vegyületek példáiként megemlítjük a következőket: (X) általános képletű vegyületek 6 R1 R2 R3,R3, 4-Cl-fenü H 3-C1 4-Cl-fenil H 3,5-02 Az eljárást úgy folytatjuk le, hogy egy (X) általános képletű vegyületet és egy (XI) általános képletű vegyületet adott esetben hígítószer jelenlétében melegítünk. Hígítószerként az (I) általános képletű vegyületek előállításánál felsorolt oldószerek alkalmazhatók. Megemlítjük még a piridint. A reakciót lefolytathatjuk normál vagy megemelt nyomáson, 50 és 150 °C, előnyösen 70 és 110 °C közötti hőmérsékleten. A vegyületeket ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk és a reakció befejeződése után a szilárd anyagként kiváló terméket szűrjük. Ha az (V) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásban (II) általános képletű vegyületként 2’,6’-diklór-alfa-(4-klór-fenil)-4’-(metil-ureido)-fenilacetonitrilt alkalmazunk, a reakció a g) reakcióvázlat szerint megy végbe. Az eljárást úgy folytatjuk le, hogy egy (II) általános képletű karbamidszármazékot adott esetben oldószer jelenlétében először foszgénnel, majd ammóniával az (V) általános képletű vegyületté alakítunk. Oldószerként az (I) általános képletű vegyületek előállításánál felsorolt oldószerek alkalmazhatók. A foszgént adhatjuk a (H) általános képletű vegyülethez gázként vagy oldat formájában ekvimoláristól kétszer moláris feleslegig terjedő mennyiségben. Az ammóniát gáz formájában addig vezetjük át a reakcióelegyen, míg a reakció befejeződik. A reakcióhőmérséklet 10 és 80 °C, előnyösen 20 és 60 °C közötti. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet lehűtjük és a kiváló terméket szűrjük. A (II) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárást és az (V) általános képletű vegyületek előállására szolgáló eljárást előnyösen egy edényben folytatjuk le. A (ü) általános képletű vegyületként megemlítjük a következőt: (II) általános képletű vegyületek R1 R2 R3,R3, 4-SCF3-fenil * H 3,5-02 Az eljárást úgy folytatjuk le, hogy a (XH) általános képletű vegyületet nemesfém-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénezést adott esetben hígítószer jelenlétében folytatjuk le normál vagy megemelt nyomáson. Oldószerek lehetnek előnyösen a szénhidrogének, az alkoholok így az etanol és az éterek, így a tetrahidrofurán. A katalizátor lehet platina, palládium, ruténium, tódium és előnyösen platinát alkal-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
