203327. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluorozott benzil-tiazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 203327B írás bevezető részében előnyösnek mondott (I) általános képletű vegyületeket eredményező kiindulási vegyületek megválasztása továbbá ezek köztitermékként történő alkalmazása is a találmány tárgyához tartozik. Az (I) általános képletű vegyületeket például gyógyszerkészítményekké feldolgozott formában hasznosíthatjuk. Ezek a hatóanyagból a terápiásán hatásos mennyiséget tartalmaznak, adott esetben valamilyen szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony halmazállapotú hordozóanyaggal együtt. A hordozóanyagnak gyógyszerészeti szempontból elfogadhatónak kell lennie, ami a készítményeknek enterális, mint pl. orális vagy parenterális úton történő beadását lehetővé teszik. így használhatunk tablettákat vagy zselatinkapszulákat, melyek a hatóanyagot hígítószerekkel, mint pl. laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glieinnel és/vagy csúsztatószerekkel, mint pl. kovasavval, talkummal, sztearinsawal vagy valamilyen sójával, így magnézium- vagy kalciumsztearáttal és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák. A tabletták tartalmazhatnak még kötőanyagokat, mint pl. magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőféleségeket, így kukorica-, búza-, nyílgyökér- vagy rizskeményítőt, továbbá zselatint, tragantot, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metilcellulózt és/vagy poli(vinil-pirrolidon)-t, kívánt esetben szétesést elősegítő szereket, így például keményítőféleségeket, agart, alginsavat vagy ennek valamilyen sóját, mint pl. nátrium-alginátot és/vagy eff erveszcens keverékeket vagy adszorbenseket, valamint színezékeket, ízanyagokat és édesítőszereket is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá parenterálisan beadható készítmények vagy infúziós oldatok formájában is hasznosíthatók. Az Uyen oldatok előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók lehetnek és ezeket például közvetlenül a felhasználás előtt is készíthetjük olyan liofilizált preparátumokból, melyek a hatóanyagot egymagában, vagy hordozóanyagokkal, mint pl. mannittal együtt tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények sterilizálva is lehetnek és/vagy azok segédanyagokkal, mint pl, mannittal együtt tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények sterilizálva is lehetnek és/vagy azok segédanyagokat, mint pl. konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket és/vagy emulgeálószereket, továbbá oldásközvetítőket, az ozmózisnyomás szabályozása céljából sókat és/vagy puffereket is tartalmazhatnak. A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények kívánt esetben farmakológiailag hatásos további anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítményeket önmagában véve ismert módon, példának okáért a szokásos keverési, granuláló, drazsírozó, oldó és liofilizáló eljárásokkal állítjuk elő. A készítmények kb. 0,1%-100%, különösen kb. 1%-kb. 50% hatóanyagot tartalmaznak, a liofilizált készítmények ha íóanyag-tartalma 100%-ig terjedhet. Az (I) általános képletű vegyületek felhasználása előnyösen valamilyen gyógyszerkészítmény alakjában történhet. Az adagolás többféle tényezőtől, így az alkalmazás módjától, a kezelendő egyed fajtájától, annak életkorától és/vagy egyéni állapotától függ. Körülbelül 70 kg testtömegű melegvérűek ke7 zelésére a napi dózis orális alkalmazás esetén kb. 1- kb. 50 mg/kg, mimcllett az egyszeri dózis kb. 1- kg. 25 mg/kg. A napi dózis ennélfogva előnyösen kb. 0,070 g- kb. 3,5 g között van. Az alábbi példák a találmány közelebbi bemutatására szolgálnak. A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokokban adjuk meg. 1. példa 73,5 g (0,25 mól) l-(o-fluor-benzil)-lH-l,2,3- triazol-4,5-dikarbonsav-dimetil-észtert feloldunk 1000 ml metanolban. Az oldatot egy autoklávban 250 g ammóniával megnyomatjuk, majd a reakcióelegyet 24 órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően lehűtjük, a kikristályosodott terméket leszívatjuk, metanollal mossuk és dioxán-toluolelegyből átkristályosítjuk. Dyen módon l-(o-fluorbenzil)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja: 197-199 “C. A kiindulási anyagot például az alábbiak szerint lehet előállítani: 41,5g (0,275 mól) o-fluor-benzil-azid 50 ml toluollal készített oldatát 90 °C-ra felmelegítjük és hozzácsepegtetünk 500 ml toluolban oldott 40 g (0,282 mól) acetüén-dikarbonsav-dimetil-észtert. Az clegyet további 5 órán át 90 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a toluolt lehajtjuk és az elegy kihűlése után kikristályosodott anyagot leszívatjuk. Dietil-éter — petroléter (1:1) elegyből végzett átkristályosítással megkapjuk az l-(o-fluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarbonsav-dimetil-észtert, melynek olvadáspontja: 49-51 °C. 2. példa 59 g (0,26 mól) l-(o-fluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4-karbonsavat 300 ml kén-diklorid-oxiddal (tionilklorid) egy óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a kén-diklorid-oxid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, majd a visszamaradt l-(ofluor-benzil)- 1H-1,2,3 -triazol-4 -karbonsav-klori dot 500 ml toluolban oldjuk és ezt az oldatot 5- 10 °C-on 500 ml tömény vizes ammóniaoldatba csepegtetjük. Akivált terméket leszívatjuk, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 1- (o-fluor-benzil)- 1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja: 220-222 ‘C. A kiindulási anyagot például az alábbiak szerint lehet előállítani: 50 g (0,33 mól) o-fluor-benzil-azid és 23,1 g (0,33 mól) propinsav 400 ml toluollal készített oldatát 24 órán át 70 °C-on keverjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, a kivált terméket leszívatjuk és azt előbb toluollal, majd dietil-éterrel mossuk. így megkapjuk az l-(o-fluor-benzil)-lH-l,2,3- triazol-4-karbonsavat, amely 151 °C-on (bomlás közben) olvad. 3. példa 2,6-Dinuor-benzil-azidbólésacetilén-dikarbonsav-dimetil-észterből indulunk ki és az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így az 1 -(2,6-difluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarbonsav-di melil-észter köztiterméken keresztül (olvadáspontja: 62-65 °C) l-(2,6-difluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarboxamidot kapunk, melynek olvadás8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
