203327. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluorozott benzil-tiazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 203327B pontja (metanolból végzett kristályosítás után): 203-205°C. 4. példa 2,6-Difluor-benzü-azidból indulunk ki és a 2. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így 1- (2,6-difluor-benzü- 1H-1,2,3-triazol-4-karbonsav on keresztül (a vegyület olvadáspontja acetonitrüből végzett kristályosítás után 160-162 °C, bomlás közben) 1 -(2,6-difluor-benzil)- 1H-1,2,3-triazol-4- karboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja (etanolból kristályosítva): 237-240 °C. 5. példa Az 1 -4. példában leírtakkal analóg módon a következő vegyületeket állíthatjuk elő: l-(2,3-difluor-benzü)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamid, l-(2,4-difluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidésl~(2,5-difluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamid. 6. példa l-(6-Klór-2-fluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4- karbonsavból indulunk ki és a 2. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így termékül l-(6-klór-2- fluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja (jégecetből kristályosítva): 274-276'C. A kiindulási vegyületet például az alábbiak szerűit lehet előállítani: 98 g (0,678 mól) 6-klór-2-fluor-toluol, 91,5 g (0,678 mól) kén-diklorid-dioxid (szulfurilklorid) és ,„1 g dibenzoü-peroxid elegyét 3 órán át 100- 110 "C hőmérsékleten keverjük, majd desztilláljuk, így 6-klór-2-fluor-benzil-klorídot kapunk; Fpis* 78-82 ”C. 400 ml dimetil-szulfoxidban felszuszpendálunk 47 g (0,722 mól) nátrium-azidot, majd a szuszpenzióhoz 20-40 ”C hőmérsékleten 123 g (0,687 mól) 6- klór-2-fluor-benzil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 liter jeges vízzel hígítjuk és ciklohexánnal extraháljuk. Az oldószer ledesztülálása után kapott maradékot desztillációnak vetjük alá és így 6-klór-2-fluorbenzil-azidot kapunk; Fp 15= 99-100 °C. 300 ml toluolban levő 27,5 g (0,15 mól) 6-ldór-2- fluor-benzil-azidot és 10,5 g (0,15 mól) propinsavat 3 órán át 90 "C hőmérsékletre melegítünk. Ezután az elegyet lehűtjük, a kristályokat leszívatjuk és azokat acetonitrüből átkristályosítjuk. így megkapjuk az l-(6-klór-2-fluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol- 4-karbonsavat, amely 182 ’C-on (bomlás közben) olvad, 7. példa 6-Klór-2-fluor-benzil-azidból és acetilén-dikarbonsav-dimetil-észterből indulunk ki és az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így az l-(6- klór-2-fluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarb onsav-dimetü-észter-köztiterméken keresztül (olvadáspont 88-90 0C) l-(6-ldór-2-fluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarboxamidot kapunk, amelynek olvadáspontja (jégecetből kristályosítva): 214- 216 °C. 9 8. példa 2,5-Difluor-benzil-azidból (Fpis- 82-84 °C) indulunk ki és az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így az l-(2,5-difluor-benzü)~lH-l,2,3- triazol-4,5-dikarbonsav-dimetü-észter-köztiterm éken keresztül l-(2,3-difluor-benzü)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja (dioxán-toluol-elegyből kristályosítva): 191-192°C. 9. példa 2,4-Difluor-benzil-azidból (Fpis-80-83 °C) indulunk ki és az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így az l-(2,4-difluor-benzil)-lH-l,2,3- triazol-4,5-dikarbonsav-dimetil-észter-köztiterm éken keresztül (ennek olvadáspontja ciklohexánból végzett kristályosítás után: 75-76 ‘C) l-(2,4-difluor-benzil)-lFl-l,2,3-tríazol-4,5-dikarboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja (dioxán-toluol elegyből kristályosítva): 183-185 °C. 10. példa 2,3-Difluor-benzü-azidból és acetüén-dikarbonsav-dimetil-észterből indulunk ki és az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így l-(2,3-difluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarbonsav-dim etil-észter-köztiterméken keresztül l-(2,3-difluorbenzil)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja (etü-acetát—benzolelegyből kristályosítva): 183-185 °C. 11. példa l-(2,6-Difluor-benzil)-5-metil-lH-l,2,3-triazo 1 4-karbonsavból indulunk ki és a 2. példában leírt eljárással 1 -(2,6-difluor-benzil)-5-metil- 1H-1,2,3- triazol-4-karboxamidot kapunk. A vegyület olvadáspontja (metanolból kristályosítva): 208-210 ”C. A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő: 60 ml alkoholban feloldunk 2,53 g (0,11 mól) nátriumot, majd ehhez hozzáadagolunk 60 ml alkoholban levő 16,9 g (0,1 mól) 2,6-difluor-benzü-azidot és 14,3 g (0,11 mól) acetecetsav-etil-észtert, majd az elegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ekkor az elegyhez 120 ml n nátrium-hidroxidoldatot adunk és a visszafolyatás közben végzett forralást még két órán át folytatjuk. Ezt követően 200 ml vízzel hígítjuk, majd hűtés közben sósavval pH- 1 értékűre megsavanyítjuk. A kivált terméket leszívatjuk, előbb vízzel, majd éterrel mossuk, végül szárítjuk. így megkapjuk az l-(2,6-difluor-benzü)- 5-metil-lH-l,2,3-triazol-4-karbonsavat, melynek olvadáspontja: 166-167 "C. 12. példa 16,9 g (0,1 mól) 2,6-difluor-benzil-azidot és 8,3 g (0,1 mól) but-2-in-savamidot 20 ml dioxánban 16 óránát 100 °C-ra melegítünk. A dioxán elpárologtatása után a kívánt izomert oszlopkromatográfiás úton elválasztjuk. így l-(2,6-difl>:or-bcnzil) 5-metil-lH-1,2,3-triazol-4-karboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja (metanolból kristályosítva): 208-210°C. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
