203326. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-bisz(3,5-dioxo-piperazin-1-il)-propán előállítására
HU 203326B zel a hozam növelésének a találmány szerinti módja tionil-kloridnak metilén-kloridban való beadagolása. A kapott szuszpenziót közvetlenül felhasználhatjuk a gyűrűzárási reakcióban. A víz eltávolításának egy kevésbé hatásos módja abban áll, hogy a tetaamidhoz 99%-os etanolt adunk, és a vizet azeotróp desztillálással távolítjuk el. A tetraamid savaddíciós sóját előnyösen 140- 170 °C hőmérsékletre melegítjük olvasztott fenolban, így érjük el a piperazirü gyűrűk záródását. Azt találtuk, hogy előnyösebb, ha a tetraamid savaddíciós sóját reagáltatjuk a szabad bázis helyett, mivel így jobb hozam érhető el, és csökken a reagáltatáshoz szükséges hőmérséklet. Előnyös savaddíciós só a hidrogén-klorid só. E só melegítésekor a klorid a gyűrűzáráskor felszabaduló ammóniával reagálva ammónium-kloridot képez, és a reakcióegyensúly a piperazinü-vegyület képződésének irányába tolódik el. A gyűrűzárási reakció során előnyös oldószer az olvasztott fenol, mivel a tetraamid-só igen jól oldódik a fenolban, és a fenol elegendően savas ahhoz, hogy a reakciót katalizálja. A fenolnak továbbá magas a forráspontja. Használhatók azonban más oldószerek is, amelyek a tulajdonságok fenti kombinációjával bírnak. A következőkben a találmányt nem korlátozó jellegű példákban mutatjuk be közelebbről. 1. Példa (S)-N,N,N’,N’-Tetraacetonitril-l,2-propiléndiamin előállítása 442 g (S)-propán-diamin. 2HCl-t 1800 ml vízben oldunk, az oldatot 540 g 96%-os kénsavval és 1200 ml 40%-os vizes formaldehiddel elegyítjük, majd lassan, 4 óra időtartam alatt 795 g nátrium-cianid 1800 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá. A reakció enyhén exoterm, az elegy hőmérsékletét külső hűtéssel 34-36 °C értéken tartjuk. Acianid oldat kétharmadának beadagolása után megkezdődik a tetranitril kiválása olaj formájában. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 5 órán át 37-39 °C értéken tartjuk, majd 25 °C-ra hűtjük, és a terméket néhányszor extraháljuk diklór-metánnal. Az egyesített extraktumokat 1 nhidrogén-kloriddal mossuk, ezzel a színes szennyezéseket eltávolítjuk. Ezután az elegyről az oldószert lepároljuk, így 625 g tetranitrüt nyerünk viszkózus sárga olaj formájában. Az (S)-propán-diamin . 2HCl-re számított hozam 90%, [aj d= 31,6° (c- l;CH2Cl2) 2. Példa (S)-N,N,N’,N’-Tetrakarboxamido-metil-l,2-di amino-propán-di(hidrogén-klorid) előállítása 300 g, az 1. példa szerint előállított tetranitril 1 liter diklór-metánban készült oldatát 12 óra alatt hozzácsepegtetjük 1200 ml 37%-os vizes hidrogénklorid-oldathoz, miközben külső hűtéssel a reakcióelegy hőmérsékletét 0 'C értéken tartjuk. Ezt követően az oldat hőmérsékletét 3 óra alatt hagyjuk 20 °C-ra emelkedni. A reakcióelegyet éjszakán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. A színtelen szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist 4 liter erősen kevert acetonba csepegtetjük. A képződött csapa3 dékot kiszűrjük és acetonnal alaposan kimossuk. A kapott anyagot ebben a formájában felhasználhatjuk a következő reakciólépésben, vagy kívánt esetben 50 °C hőmérsékleten vákuumban megszáríthatjuk, így 485 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga szilárd anyag formájában. 1. Összehasonlító példa (S)-1,2-bisz(3,5-dioxo-piperazin-1 -il)-propán előállítása 200 g fenolt olajfürdőben, lassú argongáz átáramlás mellett 90 °C hőmérsékletre melegítünk, ma jd 20 perc alatt hozzáadunk 2000 g a 2, példa szerint nyert acetonos terméket (szárazanyag tartalom 565 g). A hőmérsékletet 1,5 óra alatt fokozatosan 160 °C-ra emeljük, miközben az acetont kidesztüláljuk.Azelegyet 160-170 °C hőmérsékleten 1 órán át melegítjük, majd az olajfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet hagyjuk 120-130 °C hőmérsékletre hűlni. A keletkezett ammónium-kloridot kiszűrjük, és a fenolos oldatot 3 liter etil-alkohollal meghígítjuk. Az elegyet 15 °C hőmérsékletre hűtve kristályos termék válik ki, amelyet kiszűrünk, etanollal mosunk és szárítunk. így 244 g fehér terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 189-191 °C. A hozam az 1. példa szerint előállított tetranitril kiindulási anyag ra számítva 60%. A kapott anyagot dioxánból átkristályosítva nyerjük a kívánt vegyületet. A kapott termék olvadáspontja 191-192 °C. [a]“ D= +40° (c= 0,5, pH= 6,7-es pufferoldat) 3. Példa (S)-1,2-bisz(3,5-dioxo-piperazin-1-il)-propán előállítása 50 g, a 2. példa szerint előállított tetraamidból vett mintát (55% szabad tetraamid és 9,5% víztartalom) 18,5 ml tionü-kloridot tartalmazó 100 ml metilén-kloriddal 30-35 °C hőmérsékleten 45 percig keverünk, majd az elegyet 200 g olvasztott fenolhoz adjuk. Ezután az elegyet 140 °C hőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 órán át, mialatt a metüén-klorid lepárlódik. A melegítést 140 °C hőmérsékleten még 6 órán át folytatjuk. 21,5 g nyersterméket kapunk, amely a tetraamidra számítva 87%-os hozamnak felel meg. A nyersterméket dioxánból átkristályosítva kapott termék olvadáspontja 191-192 °C; [u] i)= +40° (c- 0,5, pH- 6,7-es pufferoldat. Egy párhuzamos vizsgálatban, amelyben a tionil-klorid/metilén-kloridos kezelést nem alkalmazzuk, 165 °C hőmérsékleten 71%-os, 140 °C hőmérsékleten 62%-os hozamot érünk el. 4. Példa (S)-l,2-Diamino-propán bisz(D-bitartarát) előállítása 760 literes üvegbevonatú tartályba mintegy 300 kg vizet és mintegy 180 kg D(-) borkősavat adunk. Az elegyet összekeverjük, és gyorsan hozzáadunk mintegy 58 kg DL-l,2-diainino-propánt. A reakció exoterm, az elegy hőmérséklete mintegy 65 °C-ra emelkedik. A keverést folytatjuk, és az elegyet 80-85 °C hőmérsékletre melegítve keverjük, míg homogénné válik. Ezután az elegyet mintegy 16 óra alatt lassan 5 °C hőmérsékletre hűtjük. Az (S)- 1,2-diamino-propán-bisz(D-bitartarát) kikristá4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
