203325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyetesített kinazolin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 203325B

27. példa

2-Fenü-amino-4-(N-metil-fenil-amino)-kinazo lin-hidroklorid előállítása

2-Klór-4-(N-metil-fenil-amino)-kinazolint (2,0 g, 7 mmól) anilint (1,37 g, 0,15 mól) tartalmazó etanolban (20 ml) oldunk és légmentesen lezárt edényben 5 órán át 150 °C-on melegítjük. Ezután lehűtjük, az oldószer feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a szilárd anyagot etanolos sósavoldattal kezeljük. A képződött hidrokloridot etanolból átkristályosítva 2-fenU-amino-4-(N-metil-fenil-amino)kinazolin-hidrokloridot kapunk (1,99 g, 74%); olvadáspont 265-267 °C.

Elemanalízis a C21H18N4. 1,0 HC1 képlet alapján;

talált: C:69,28,H:5,17,N: 15,35,0:9,78%,

számított: C: 69,51, H: 5,28, N: 15,44, Cl: 9,77%.

28. példa

2-Amino-4-(N-metil-fenil-amino)-kinazolinhidroklorid előállítása

o-Toluidint N-metil-anilinnal (1,95 g, 18,3 mmól) helyettesítve és a 7C. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányát használva, etanoios sósavoldatból való kristályosítás után 2-amino-4-(N-metil-fenil-amino)-kinazolin-hidroklori dot kapunk (0,27 g, 13%); olvadáspont 190-192°C.

Elemanalízis a C15H14N4.0.3H2O . 0,15 HC1 képlet alapján:

talált: C: 68,43, tt: 5,48, N: 21,59, Cl: 2,17%,

számított: C: 68,81, H: 5,70, N: 21,40, Cl: 2,04%.

29. példa

2-Amino-4-(N-metil-fenil-amino)-8-metoxi-ki nazolin-hidroklorid előállítása

2-Amino-4-klór-kinazolint 2-amino-4-klór-8- metoxi-kinazolinnal helyettesítve és a 28. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányait használva, etanolos sósavoldatból való kristályosítás után 2-amino-4-(N-metil-fenil-amino)- 8-metoxi-kinazolin-hidrokloridot kapunk (0,27 g, 10%); olvadáspont 282-284 °C.

Elemanalízis a C1 óH 16N4O. HC1 képlet alapján: talált: C: 60,34, H: 5,60, N: 17,67, Cl: 10,98%,

számított: C: 60,66, H: 5,38, N: 17,69, Cl: 11,19%.

30. példa

2-[(4-Hidroxi-2-metil-fenil)-amino]-4-(N-meti

l-feniI-amino)-kinazolin-hidroklorid előállítása

Anilint 4-hidroxi-2-metil-anilinnal (1,8 g, 14,8 mmól) helyettesítve és a 27. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányát használva, etanolos sósavoldatból való kristályosítás után 2-[(4-hidroxi-2-metü-fenil)-amino]-kinazolin-hidroklorid ot kapunk (0,72 g, 24%); olvadáspont 274-276 °C.

Elemanalízis a C22H20N40.1.0HC1 képlet alapján:

talált: C:66,91,H:5,33,N: 14,06,0:8,97%,

számított: C: 67,25, H: 5,39, N: 14,26, Cl: 9,02%.

31. példa

2-(2-Metil-benzil-amino)-4-(N-metil-fenil-am ino)-kinazolin-hidroklorid előállítása

Anilint 2-metil-benzil-aminnal (1,79 g, 14,8 mmól) helyettesítve és a 27. példában megadott töb15

bi reagens megfelelő mólarányait használva, etanolos sósavoldatból való kristályosítás után 2-(2-metil-benzil-amino)-4-(N-metil-fenil-amino)-kinazo lin-hidrokloridot kapunk (0,61 g, 21 %); olvadáspont 226-228 °C.

Elemanalízis a C23H22N4 . 1,0 HC1 képlet alapján:

talált: C: 70,44, H: 5,90, N: 14,36,0:9,08%,

számított: C: 70,67, H: 5,93, N: 14,33, Cl: 9,07%.

32. példa

2-[(2-Metil-4-fluor-fenil)-amino]-4-(N-metilfenil-amino)-kinazolin-hidroklorid előállítása

Anilint 2-metil-4-fluor-anüinnal (1,85 g, 14,8 mmól) helyettesítve és a 27. példában megadott többi reagens megfelelő mólarányait használva, etanolos sósavoldatból való kristályosítá sután 2-[(2-metil-4-fluor-fenil)-amino]-4-(N-metil-fenil-amino) -kinazolin-hidrokloridot kapunk (0,6 g, 15%); olvadáspont 243-245 °C.

Elemanalízis a C22H19N4F. 1,0HC1 képlet alapján:

talált: 066,50,5,24, N: 14,17,0:8,93%,

számított: C: 66,92, H: 5,11, N: 14,19, Cl: 8,98%.

33. példa

2-(2-Metil-fenil-amino)-4-fenil-amino-kinazolin-hidroldorid előállítása

A. 2-(2-Metil-fenil-amino)-4-kinazolin előállítása

2-Metil-tio-4-kinazolont (10,0 g, 52 mmól) 160 ”C-on o-toluidinnel (8,35 g, 78 mmól) összeolvasztunk. 4 óra múlva a szilárd anyagot etanollal kezelve és szűrve 2-(metil-fenil-amino)-4-kinazolont (10,7 g, 82%) kapunk; olvadáspont 278-280 °C.

B. 4-Klór-2-(2-metil-fenil-amino)-kinazolin előállítása

2-(2-Metil-fenil-amino)-4-kinazolont (5,0 g, 19,8 mmól) foszforil-kloridban (20 ml, 0,216 mól) és N,N-dimetil-anilinban (3,5 ml, 0,025 mól) oldunk és 3/4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet jég/ln NaOH (100 ml) keverékére öntjük, majd a csapadékot mosva és megszárítva 4- klór-2-(2-metil-fenil-amino)-kinazolint (5,79 g, 95%) kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk.

C. 2-(2-Metil-fenil-amino)-4-fenil-amino-kinazolin-hidroklorid előállítása

4-Klór-2-(2-metil-fenil-amino)-kinazolint (1,5 g, 4,8 mmól) anilinban (1,5 ml, 16 mmól) oldunk, és az oldatot 170 °C-on 1 órán át melegítjük. Lehűtés és az oldószerfelesleg lepárlása után a maradékot etanolos sósavoldatból kristályosítjuk. 2- (2-Metil-fenil-amino)-4-fenil-amino-kinazolinhidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 239- 240 "C (0,30 g, 17%).

Elemanalízis a C21H18N4 . 1,0HC1.0.19H2O . 0,02EtOH képlet alapján:

talált: C: 68,96,5,31,N: 15,42,0:9,59%,

számított: C:68,71,H:5,37,N: 15,22,0:9,63%.

34. példa

2-(2-Metil-fenil-amino)-4-metil-amino-kinazo lin-hidroklorid előállítása

2-(2-Metil-fenil-amino)-4-klór-kinazolint (2 g,

16

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9