203322. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-[2(S)-metil-3-izotinrónium-propionil]-(S)-prolinát előállítására
HU 203322 A 1 A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű N[2(S)-metil-3-izotiurónium-propionil]-(S)-prolinát előállítására. Az (I) képletű vegyület fontos intermedier az 1- (3-merkapto-2(S)-metil-propionil)-2(S)-pirrolidin -karbonsav (captopril) előállításánál, amelyet a 37 21430 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat ismertet. Ismeretes továbbá a 35 26 023 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat, mely szerint l-(3-halogén-2(S)-metil-propionil)-2(S)-pirrolidin-karbonsavból vizes, alkoholos vagy vizes alkoholos közegben, 60-100 °C-on tiokarbamiddal az intermedier izotiuróniumsó izolálása nélkül captopril előállítását írják le, de az eredmények nem reprodukálhatók, sőt ilyen módon még izolálni sem lehet captoprilt a reakcióelegyből. A 37 21 430 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratból ismert eljárás lehetővé tette, hogy dipoláris aprotikus oldószerek alkalmazása esetén 1 -(3-halogén-2(S)-metil-propionil)-2(S)pirrolidin-karbonsavból tiokarbamiddal előállítható a (III) általános képletű izotiuróniumsó, ahol X halogénatomot, előnyösen brómatomot jelent. A fenti ismert eljárás szerint ezután kétféle módon oldják meg a (IH) általános képletű izotiuróniumsóból a captopril előállítását. Az egyik út szerint desztillációval eltávolítják a jelenlevő dipoláris aprotikus oldószert vákuumban, majd a maradékból igen enyhe körülmények között hidrazinnal az izotiuróniumbázis izolálása nélkül közvetlenül a kívánt terméket állítják elő mintegy 80%-os termeléssel. Hátrányos viszont méretnöveléskor, hogy a jelenlevő dipoláris aprotikus oldószereket (például dimetilacetamidot) üzemi méretekben nehéz tökéletesen eltávolítani, márpedig oldószermaradványok rontják a captopril-termelést a zárólépésben. A fenti ismert eljárás másik megoldási módja szerint a képződő (IÖ) általános képletű izotiuróniumsóból szerves bázis segítéségével először leválasztják az (I) képletű izotiurónium-bázist, például trietil-amin segítségével, majd az elkülönített izotiurónium-bázisból hidrazinos bontással jutnak a captoprilhoz. Ennek a megoldásnak kétségtelen ipari előnye, hogy szükségtelenné válik a tiuróniumsóról a jelenlevő viszonylag magas forráspontú dipoláris aprotikus oldószer eltávolítása, ami különösen méretnöveléskor ütközhet nehézségbe, hátránya viszont ennek a megoldásnak, hogy az így leválasztott izotiurónium-bázis szennyezésként az alkalmazott szerves bázis hidrogén-halogenidjét tartalmazza, az izotiurónium-bázis ilyen módon nem tisztítható tökéletesen. Ez nagyobb sarzsméret esetén ronthatja a végtermék nyeredékét. Az (I) képletű izotiurónium-bázis felszabadított izotiurónium-rész sószerű kapcsolatot hoz létre a jelenlevő prolin-karboxil-csoporttal A sószerű szerkezetből következik, hogy az (I) képletű izotiurónium-bázis magas olvadáspontú, és oldékonysága a szerves bázisok sóinak oldékonyságához hasonló. Azt találtuk, hogy az (I) képletű izotiuróniumbázist szennyező anyagoktól gyakorlatilag mentesen és közel kvantitatív termeléssel előállíthatjuk a (III) általános képletű izotiuróniumsóból, közömbös szerves oldószerben, ha a (III) általános képletű izo-2 tiuróniumsót egy (II) általános képletű oxiránnal, ahol R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, reagáltatjuk. A (II) általános képletű oxiránt célszerűen legalább sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazzuk. Az oxiránok olcsó, nagykereskedelmi kiindulási anyagok, különösen előnyös a propilén-oxid alkalmazása. A bázisfelszabadítást szobahőmérsékleten végezzük közömbös szerves oldószer, előnyösen acetonitril hozzáadásával, melyből az (I) képletű izotiurónium-bázis jól szűrhetően elkülöníthető és a jelenlevő dipoláris aprotikus oldószer nyomaitól is jól megtisztítható, közömbös szerves oldószerben, előnyösen acetonitrilben történő ismételt szuszpendálás és szűrés útján. A találmány szerinti eljárással előállított (I) képletű izotiurónium-bázis nem szennyezett szerves bázis hidrogén-halogenidjével, ugyanis az oxirános reakcióban sószerű melléktermék nem képződik, ezáltal nagytisztaságú (I) képletű, izotiurónium-bázist kapunk szinte kvantitatív nyeredékkel (95- 98%). A találmány szerinti ejárás további előnye, hogy az így nyert (I) képletű izotiurónium-bázisból még méretnövelés során is igen jó termeléssel (85-90%) lehet captopril végterméket előállítani, amely HPLC-analízis alapján minimálisan 99,5% tisztaságú, s nem tartalmaz 3-merkapto-2-metil-propionsav szennyezést. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük: 1. példa l-[2(S)-metil-3-izotiurónium-propionil]-(S)prolinát 112,8 g (0,4 mól) l-(3-bróm-2(S)-propionil)-(S)prolin-monohidrátot 1000 ml diklór-metánban 50g izzított magnézium-szulfáton szárítunk. A szárítószert szűrjük, dildór-metánnal mossuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot oldjuk 300 ml N,N-dimetil-acetamidban (a maradék diklór-metánt lepároljuk), majd hozzáadunk 30,4 g (0,4 mól) tiokarbamidot és inert atmoszférában (például nitrogén alatt) 12 órán át 60 °C-on keverjük. Ezután szobahőmérsékletre való hűtés után beadagolunk 300 ml vízmentes acetonitrilben 46,4 g (0,8 mól) propilén-oxidot. A reakcióelegyből fehér kristályos termék válik ki, melyet néhány órás keverés után szűrünk, acetonitrillel mosunk, szárítunk. A cím szerinti termék súlya 101,5 g (98%), olvadáspontja 202-203 “C (bomláspont), optikai forgatóképessége: [a]Z5D:-lir (c=1, ecetsav). 2. példa l-[2(S)-metil-3-izotiurónium-propionil]-(S)prolinát Az 1. példa szerint eljárva a sófelszabadítást 40 ml etilén-oxid 300 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatával végezzük -10 °C-on. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és néhány órai keverés után a kristályos cím szerinti terméket szűrjük. Termelés 98,4 g (95%), fizikai állandói megegyeznek az 1. példában megadott értékekkel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
