203322. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-[2(S)-metil-3-izotinrónium-propionil]-(S)-prolinát előállítására
HU 203322 A 3 3. példa Cptopril előállítása 25,9g(0,l mól) 1. vagy 2. példa szerint előállított l-[2(S)-metil-3-izotiurónium-propionil]-(S)-proli nát-ot nitrogén alatt oldunk 250 ml jeges vízben és 10 "C-on 20 ml 50%-oshidrazin-hidrátot adagolunk hozzá. Fél órán át 10 °C-on keverjük, majd 0 °C-ra hűtve 40 ml 18%-os sósav-oldattal savanyítjuk. A vizes oldathoz 100 g nátrium-kloridot adunk és háromszor 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist mossuk 150 ml vízzel, és a vizes fázist ismételten extraháljuk 50 ml diklór-metánnal. Az egyesített diklór-metános fázisokat izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot 25 ml etil-acetáttal kristályosítjuk. 0 °C-on keverjük 5 órán át, szűrjük, n-hexánnal mossuk. 17,25 g (85%) captoprilt kapunk, olvadáspontja 103-104 'C, optikai forgatóképessége [k]25d: -129,5" (c-2, etanol). HPLC vizsgálatok alapján tisztasága 99,7%. 4. példa l-[2(S)-metil-3-izoliurónium-propionil]-(S)prolinát 11,28 g (40 mmól) N-[3-bróm-2(S)-metil-propioniI]-(S)-prolin-monohidrátot oldunk 30 ml N,N- dimetil-acetamidban, hozzáadunk 3,04 g (40 mmól) 4 tiokarbamidot és inert atmoszférában 12 órán át 60 °C-on keverjük. Szobahőmérsékletre való hűtés után 4,64 g (80 mmól) propilén-oxid 30 ml acetonitrillel készített oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez. A kivált kristályos terméket jeges vízzel hűtjük, 5 órai keverés után szűrjük, acetonitrillel mossuk, szárítjuk. 9,63 g (93%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek a fizikai állandói az 1. példában megadott értékekkel megegyeznek. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az(I) képletű izotiurónium-bázis előállítására a (III) általános képletű izotiuróniumsóból, ahol X jelentése halogénatom, előnyösen brómatom, közömbös szerves oldószerben, azzal jellemezve, hogy a (ül) általános képletű izotiuróniumsót egy (II) általános képletű oxirán, aholR jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, legalább sztöchiometrikus mennyiségével reagál tatjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű oxiránként propilén-oxidot alkalmazunk. 5 10 15 20 25 3
