203321. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difenil-szulfid-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 203321 B A találmány tárgya eljárás új difenil-szulfidszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány közelebbről az (I) általános képletü új difenil-szulfid-, difenil-szulfoxid- és difenilszulfon-származékok — a képletben m értéke 0,1 vagy 2, R jelentése halogénatom vagy egy (a) általános képletű csoport. Rí jelentése hidrogénatom; 1-5 szénatomos alkilcsopor t, adott esetben halogénatommal vagy trif - luor-metil-csoporttal p-helyzetben szubsztituált fcnilcsoport; vagy tienilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy N,N-di-( 1 -4 szénatomos)alkiI-aminofenil-csoport;vagy Rí és R2 együtt -(CH2)n- általános képletű csoportot jelentenek, ahol n értéke 2 és 4 közötti egész szám, vagy Rl és R2 együtt egy (b) képletű csoportot alkotnak, amikoris R3 jelentése metilcsoport, vagy R2 és R3 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt (1-4 szénatomos)-alkil-piperazino-, piridil-piperazino- vagy (halogén-fenil)-piperazino-csoportot jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy ha Rl jelentése hidrogénatom, akkor R2 jelentése hidrogénatomtól vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, vagy ha Rl jelentésefenilcsoport, akkor R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő — és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek halványsárga — színtelen kristályos anyagok, amelyek jellemző olvadásponttal és abszorpciós spektrummal rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított szerves bázisok számos gyógyászatilag elfogadható szerves és szervetlen savval képezhetnek nemtoxikus savaddíciós sókat. A savaddíciós sókat — amelyeket a szabad bázis és egy vagy két ekvivalens sav reagáltatásával állítunk elő, célszerűen valamely inert oldószerben — például kénsavval, foszforsavval, hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, szulfaminsavval, citromsavval, tejsavval, borkősavval, ecetsavval, benzoesawal, glukonsawal, aszkorbinsawal vagy egyéb hasonló savval képezhetjük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatósága szempontjából a szabad bázisok egyenértékűek nemtoxikus savaddíciós sóikkal. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek — amint azt az alábbiakban állatkísérletekkel biztonyítjuk—emlősökben immunrendszeri választ moduláló hatással rendelkeznek. Fenti hatásuk következtében a melegvérű állatok immunrendszeri válaszát úgy modulálhatjuk, hogy az állatot hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet — a képletben m, R, Ri, R2 és R3 jelentése a fent megadott — vagy annak gyógy ásza tila elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítménnyel kezeljük. 1 A találmány tehát a fentieknek megfelelően hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik. Az (I) általános képletű új vegyületeket igen egyszerűen előállíthatjuk az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással. A képletekben R4 jelentése halogénatom vagy aminocsoport és Rl, R2. R3 és m jelentése a fent megadott. A fenti reakcióvázlat értelmében egy megfelelően szubsztituált (ID) általános képletű amidot vízmentes acetonitrilben, 0 °C és kb. 10 °C közötti hőmérsékleten foszfor-oxi-kloriddal kezelünk, majd legalább 1 órán keresztül keverjük, míg a hőmérséklet eléri a szobahőmérsékletet. Ezután félmólnyi mennyiségű R4 helyén aminocsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet (például 4,4’-szulfonil-dianilint) vagy ekvimoláris mennyiségű R4 helyén aminocsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet [például 4’-(4-halogén-fenilszulfoni!)-anilint] adunk a reakcióelegyhez, és először szobahőmérsékleten néhány órán keresztül, majd 60 °C-on 2-16 órán keresztül továbbkeverjük, vagy egy (III) általános képletű amid acetálját reagáltatjuk egy (II) általános képletű vegyülettel. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük és meglúgosítjuk, majd a kicsapódott terméket szűréssel öszegyűjtjük és átkristályosítjuk. Az olyan (I) álalános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rí jelentése hidrogénatom, úgy is előállíthatjuk, hogy a fenti, R4 helyén aminocsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet egy tri(rövidszénláncú)alkil-ortoformiáttal visszafolyató hűtő alatt forralva reagáltatunk, és a kapott diésztert egy NH-R2R3 általános képletű aminnal — a képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott — reagáltatjuk visszafolyató hűtő alatt forralva, majd a kívánt terméket ismert módon elválasztjuk. Az immunmodulátorok és kemoterápiás adjuvánsok alkalmazása az immunhiányos betegségek és a rák kezelésének új megközelítését jelenti és azon a felfogáson alapul, hogy a rákos sejtek többségének felületén vagy asejt belsejében jellegzetes antigének (embrionális vagy transzplantált antigének) találhatók, amelyek megkülönböztetik ezeket a normális sejtektől. A rák-immunológiával foglalkozó szakemberek többsége azt a nézetet vallja, hogy a potenciálisan rosszindulatú sejtek állandóan keletkeznek a szervezetben, de „idegen voltuk” miatt a megfelelő Immorális és celluláris immunrendszer ezeket eliminálja. Azonban bizonyos esetekben a tumorsejtek kikerülnek az immunrendszer ellenőrzése alól, és tovább szaporodnak, miáltal kialakul a rák. A rendszerint kielégítően működő immunrendszeri szabályozó mechanizmusnak ez a fenti hiányossága még nem teljesen felderített, de úgy gondolják, hogy az immunrendszer működésének hatékonysága az öregedéssel csökken. Az immunrendszer bizonyos genetikus immunhiányos betegségekben különféle bakteriális, gombás vagy vírusfertőzések esetén és immunszuppresszis terápiával kezelt betegek esetén szintén gátolt. Magának a rákos sejtnek a szaporodása, valamint a betegség kezelésére alkalmazott 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
