203321. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difenil-szulfid-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 203321 B különféle terápiás beavatkozások—például citotoxikus kemoterápia és sugárkezelés — a gazdaszervezet ellenállásának még fokozottabb csökkenéséhez vezet, és mind exogén, mind endogén eredetű fertőzéssel szembeni fokozott érzékenységet eredményez, és valószínűleg ez a felelős a tumor növekedésének és a metasztázisnak újbóli beindulásáért, ami a kezeléssel elért tumor-remissziót gyakran követi. A klinikai gyakorlatban az immunrendszer és a tumor növekedése közötti fenti kapcsolatot kísérleti vizsgálatok és megfigyelések is alátámasztják. Law L. W. [Nature, 205, 672-673 (1965)] jelentős növekedést figyelt meg a poliomatumorok gyakoriságában timusz-irtott, csökkent immunitású egerek esetén. A klinikai gyakorlatban Gatti R. A. és Good RA. [Cancer Genetics Lynch, H.T. (szerk.) Charles Thomas, Springfield, IL (1976)] megfigyelték, hogy az immunhiányos betegek fokozott érzékenységet mutatnak rákos betegségekkel szemben, és feltételezték, hogy az immun-működés és a rák között összefüggés van. Eüber F.R. és Morton D.L. [Cancer, 25, 362-367 (1970)] szintén megfigyelték, hogy azok a rákos betegek, akik nem képesek bőrpróba-antigénekkel szemben késleltetett típusú hiperszenzitivitási választ adni, a gyógyulás szempontjából igen rossz kilátással bírnak. Ezek a megfigyelések azt sugallják, hogy a tumor iniciálását és a daganatos sejtek szaporodását a gazdaszervezet immunrendszere a T-sejtek, makrofágok vagy természetes gyilkos (killer) sejtek segítségével nyomonköveti és szabályozza. Másrésztről az immunrendszeri felügyelet hipotézisét kérdésessé teszik azok az eredmények, amelyek szerint bizonyos állati tumorok látszólag korlátlanul szaporodnak [Schwartz R.S. New Engl. J. Med., 293,181-184 (1975)]. Még nem teljesen ismertek azok az okok, amelyek által a tumorsejtek kikerülhetnek az immunrendszeri felügyelet alól, de néhány lehetőséget az alábbiakban ismertetünk, ezek (a) a tumor antigének felismerésének hiánya; (b) a szervezet nem képes adekvát immunválaszt adni a tumor megsemmisítésére; (c) immundepresszió kiváltása onkogén szerekkel, blokkoló faktorokkal és/vagy szupresszor sejtekkel. A fenti hiányosságok megszüntetésének lehetősége az immun védelmi rendszer módosítása útján nemcsak a rákos megbetegedések megelőzése, hanem terápiája szempontjából is nagy jelentőségű. Ha az immunrendszer elnyomása a daganatok növekedését eredményezheti, az immunválasz bármüyen mértékű szabályozása segítheti a gazdaszervezetet a maradék rákos sejtek eliminálásában. Ezért olyan kémiai hatóanyagokat (azaz immunmodulátorokat) kell keresni, amelyek lehetővé teszik a gazdaszervezet immun védekező mechanizmusának serkentését vagy helyreállítását, és ezáltal megszüntetik azokat a hiányosságokat, amelyek a betegséggel szembeni érzékenységért és a rákos sejtek elpusztításának hiányáért felelnek. Az ilyen immunmoduláló hatóanyagok valószínűleg nem gátolják a nagy daganatok növekedését, de ldinikailag hasznosak abból a szempontból, hogy a tumor sebészeti, radioterápiás vagy kemoterápiás módszerekkel való eltávolítása után az immunfelügyeleti mechanizmus működését a normális szintre állítják 3 vissza. Noha potenciális immunológiai aktivitást növelő hatás szempontjából számos hatóanyagot megvizsgáltak, beleértve biológiai és szintetikus anyagokat is, csak néhányat találtak hatásosnak klinikai vizsgálatokban [Oldham R.K., J. Natl. Cancer Inst., 70, 789-796 (1983)]. Azonban az, hogy ezek a potenciális hatóanyagok a gyógyászatban használhatók-e, még vizsgálatra szorul. Ezenkívül állatkísérletekben bizonyították számos immunregulátor tumorellenes aktivitását, beleértve a Bacillus Calmett-Guerint (BCG) [Lamm K.L. és munkatársai, Immunotherapy of Human Cancer, Terry and Rosenberg (szerk.). 315-322 NY (1982)]; a Corynebacterium parvumot (C. paevum) [Bast R.C. és munkatársai, Cancer Res. 42, 1395- 1401 (1983)]; a timozint [Dillman R.O. és munkatársai,!. Biol. Resp. Modif. 1,35-41 (1982)]; interferonokat [Louie A. és munkatársai, Blood, 58, 717-718(1981)]; monoklonális antitesteket [Ritz J. ésSclossman S.F., Blood, 59,1-11 (1982)]; interleukinokat [Lotze M.T. és munkatársai, J. Bioi. Resp. Modif. 3, 475-482 (1984)]; polinukleotidokat és a féreghajtó hatású levamizolt. Ezekről az anyagokról kimutatták, hogy stimulálják a celluláris immunitást és tumor-regressziót váltanak ki. Korai klinikai kísérletekben bizonyos sikereket értek el BCG-vel akut leukémia és rosszindulatú melanoma ellen és levamizollal tüdőrák és mellrák ellen. Noha a fenti anyagok által kiváltott tumorellenes hatás ígéretesnek látszik, jelentős gyógyászati hasznukat még ezután kell felderíteni. Mivel ez egy új gyógyászati megközelítést jelent, az új hatóanyagokat és kezelési módszereket igen alapos klinikai értékelésnek kell alávetni, az általuk biztosított lehetőségek teljes felderítésére. A modern kutatás az ismert immunmodulátorokhoz, például levamizolhoz hasonló, de azoknál hatásosabb hatóanyagokra irányul, amelyek a szokásos terápiás kezelésekkel összekapcsolva alkalmasak a tumoros sejtek elpusztítására. A gazdaszervezet ellenálóképességének stimulátorait állatkísérletes modellekben lehet kimutatni, amelyek tulajdonképpen mind az immunstimulátorok, mind a rákellenes anyagok kimutatására alkalmasak. Az egyik állatkísérleti modellben a rákos betegek esetén gyakori immundepressziót stimuláló körülményeknek teszik ki az egereket. Ezt úgy érik el, hogy az egereket leukémia vírussal fertőzik, amely leukémiát okoz, és a betegséggel kapcsolódó immundepressziót is kiváltja. A hatásos anyagokat úgy ismerik fel, hogy azok vagy helyreállítják, vagy növelik kísérleti egerek antitest-válaszát, vagy gátolják a tumor fejlődését. Az immunrendszert moduláló hatású anyagok nemcsak a tumor növekedésének gátlására lennének használhatók, hanem különösen hasznosak lehetnének a rákos vagy egyéb hasonló állapotok radioterápiás vagy kemoterápiás kezelésének kielégítésére is. A rád ioterápiás vagy kemoterápiás kezelés legsúlyosabb mellékhatása a mieloszuppresszió, amely a hatóanyag alkalmazási dózisának és/vagy a kezelés gyakoriságának határt szab. A kemoterápiás vagy besugárzásos kezeléssel járó mieloszuppresszió esetén a halál oka általában vérzékenység 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
