203319. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-amino-szalicilsav tisztítására
HU 203319 B A találmány tárgya új eljárás 5-amino-szalicilsav tisztítására. Ismeretes, hogy az 5-amino-szalicilsav fémionokkal komplexet alkot. A fémionok már igen kis koncentrációban is hátrányosan befolyásolják gyógyszeralapanyagként történő felhasználhatóságát, a tennék színét, és csak megfelelő tisztítási módszer alkalmazásával biztosítható a gyógyszeralapanyagokkal szemben támasztott, nehézfémtartalomra vonatkozó szigorú határérték. Az irodalomban alig található utalás az 5-aminoszalicilsav tisztítására, és tapasztalatink szerint az eddig ismert módszerekkel nem biztosítható kellően a termék gyógyszeralapanyagként történő felhasználása. Az 1 159 919 lajstromszámú szovjet szerzői tanúsítvány a tennék tisztítására, annak sósavas oldatából történő ismételt kicsapását javasolja. A 178 694 lajstromszámú csehszlovák szabadalmi leírás szintén a fenti módszert javasolja, azzal a módosítással, hogy a pH-t 5,5-re állítják be. E.De Schouwer et al. (Farm.Tijdschr. Belg. 1984,, 61(2)143- 52) olyan eljárást javasol a termék tisztítására, amely szerint melegítés közben sósavoldatban feloldják az 5-amino-szalicilsavat, aktív szénnel derítik, majd szűrés és hűtés után ammónium-hidroxiddal kicsapják. Dániel LEllens et al. az 5-amino-szaIiciIsav biokémiai felhasználhatóságát javítja olymódon, hogy az anyagot melegítés közben nátrium-biszulfit vizes oldatában oldják, aktív szénnel derítik, majd hűtéssel kikristályosítják a terméket (ld. Curr.Top.Vet.MedAnim.Sci., 1981(13) 33-9, illetve J-Immunol. Methods 1980.37 (3-4) 325-32). Ezekkel a módszerekkel vizsgálataink szerint nem érhető el a kívánt minőségi követelmény, nem csökkenthető a termék nehézfémtartalma a megszabott határértékek alá. A termék színe pedig az izoelektromosponton (pH 3,9) túl történő lúgosítással rohamosan sötétedik. Vizsgálataink során azt a meglepő tényt tapasztaltuk, hogy az 5-amino-szalicilsav a gyógy szerészetben felhasználható minőségben nyerhető, ha a termék ásványi savas oldatát komplexképzők - előnyösen amino-polikarbonsavak, vagy azok alkálifémsói - jelenlétében aktív szénnel derítjük, a szűrletet izoelektromos pontig semlegesítjük, majd az 5-amino-szalicilsavat önmagában ismert módon kinyerjük, vagy az oldatból savaddíciós sóként különítjük el. A találmány szerinti új eljárást úgy végezzük, hogy az 5-amíno-szalicilsavat, illetve savaddíciós sóit vizes ásványi savas és/vagy szerves savas oldatban tisztítjuk aktív szenes derítéssel és az oldatból kristályosítással vagy kicsapással történő kinyeréssel olymódon, hogy a tisztítást 0-80 °C közötti hőmérsékleten pH - 2 érték alatt az 5-amino-szalicilsav tömegére számítva 1-10 t% aktív szén és 0,1 — 5 t% etilén-diamin-tetraecetsav, diamino-ciklohexán-tetraecetsav, dietilén-tetramin-tetraecetsav, etilén-diamin-dipropionsav-diecetsav, dietilén-triamin-tetraecetsav, bisz-2-amino-etilén-tetraecetsav és/vagy nitrilo-triecetsav komplexképző és/vagy ezek alkálifémsójának a hozzáadásával végezzük. Ásványi savként előnyösen sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, szerves savként előnyösen han1 gyasavat vagy ecetsavat alkalmazunk, olyan menynyiségben, hogy az oldat pH-ja 1-1,5-re álljon be. Mivel a találmányunk szerinti tisztítási eljárásban a komplexképzők előnyös hatásának oka, hogy azok a fémionokkal stabilabb komplexeket alkotnak, mint az 5-araino-szalicilsav, a tisztítási eljáráshoz felhasználható minden olyan fémionokat komplexként megkötni képes vegyület, melyek komplexének az egyensúlyi állandója kisebb, azaz pK értéke nagyobb, mint a megfelelő 5-amino-szalicilsav komplexé. Komplexképzőként előnyösen etilén-diamintetraecetsavat, diamino-ciklohexán-tetraecetsavat, dietilén-tetramin-tetraecetsavat, etüén-diamin-dipropionsav-diecetsavat, dietilén-triamintetraecetsavat, bisz-2-amino-etilén-tetraecetsaval, nitrilo-triecetsavat vagy ezek alkálifémsóit alkalmazhatjuk, külön-külön vagy tetszőleges arányú elegyeik formájában. A tisztítási művelet során az adszorpciós egyensúly és az oldhatósági viszonyok miatt lényeges szerepe van az alkalmazott hőmérsékletnek. Alacsonyabb hőmérsékletek esetén - az alkalmazott oldattérfogatokat figyelembevéve, az oldat az aminoszalicilsav savaddíciós sóra nézve túltelítetté válhat és kiválással lehet számolni. Az ekkor kivált anyag az aktív szén kiszűrése során szintén kiszűrődik és veszteségként jelentkezik. Magasabb hőmérsékleteken viszont a tisztítás hatékonysága romolhat az adszorpció-deszorpció közötti egyensúly kedvezőtlen megváltozása miatt. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal mutatjuk be, anélkül, hogy oltalmi igényünket azokra korlátoznánk. Példák: 1. példa 5 kg barnás színű 5-amino-szalicilsavat (o.p.: 270-280 °C): tisztaság 96-99%; nehézfémtartalom: 400 ppm: A i (305) - 220-230) 40 1 vízben felszuszpendálunk és 12,41 tömény sósavat adunk hozzá. A szuszpenzióhoz további 1601 vizet engedünk, melyben az anyag a kevertetés során feloldódik. Az oldat pH-ját 25 t%-os ammónium-hidroxiddal 1,0- 1,2-re állítjuk, majd hozzáadunk 50 g etüén-diamin-tetraecetsavat és 250 g aktívszenet. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kcvertetjük, majd az aktívszenet kiszűrjük. Az anyalúg pH-ját 25 t%-os vizes ammónium-hidroxid hozzáadásával 3,9-re állítjuk. A kivált fehér terméket szűrjük, ioncserélt vízzel kloridion-mentesre mossuk, szárítjuk. Kitermelés: 4,5 kg 5-amino-szalicilsav (90%) a termék színe: fehér o.p.: 280 °C (bomlik) hatóanyag-tartalom: 99,8% nehézfém tartalom: 15 ppm UV = A1%i (305) = 233 2. példa Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azonban komplexképzőként 50 g dietilén-triamin-tetraecetsavat adunk az oldathoz. Kitermelés: 4,4 kg (88%) nehézfémtartalom: 18 ppm 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
