203318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a levodopa gyógyszer hatóanyag előállítására
HU 203318B 7 8 dathoz ezután 1 g aszkorbinsavat és 2 ml, 27 tömeg/térfogat %-os, vizes ammónium-hidroxid oldatot adtunk, majd pH-ját nitrogénatmoszférában, 27 tömeg/térfogat%-os, vizes ammónium-hidroxid oldat hozzáadásával lassan 4,5 értékre állítottuk be, miközben hőmérsékletét 60 °C-on tartottuk. A reakcióelegyet ezután 5 °C-ra hűtöttük, a terméket leszűrtük, és a szűrőn először hideg vízzel, majd acetonnal mostuk és vákuumban 40 °C-on szárítottuk, így 27,8 g [a]Z0D -12,9° (c= 5,12% 1 n vizes sósav oldatban) értékű, tiszta terméket kaptunk. A tisztítás hozama: 92,7%, összes hozam: 77,7%. 8. példa D -2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenü)-propionitrilhidro-klorid előállítás 60 ml víz és 60 ml metilén-ldorid elegyben 23 g Z)-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitril-Z>kámf orszulf onátot szuszpendáltunk, és az elegy pH- ját koncentrált, vizes ammónium-hidroxid oldattal 6,5 értékre állítottuk be. A két fázist elválasztottuk, a vizes fázist 30 ml metilén-kloriddal extraháltuk, majd eldobtuk. A szerves fázisokat egyesítettük, 20 ml vízzel mostuk, majd a nitrilt 40 ml vizet és 6 ml, 32 tömeg/térfogat%-os, vizes sósav oldatot tartalmazó eleggyel extraháltuk. A £>-2-amino-3- (3,4-dimetoxi-fenü)-propionitril-hidrokloridot 40 ml, 32 tömeg/térfogat%-os, vizes sósav oldattal kicsaptuk. A szuszpenziót lehűtöttük 4 °C-ra, majd leszűrtük. A csapadékot a szűrőn acetonnal mostuk, és vákuumban megszárítottuk. így 11 g 183 °C olvadáspontú (bomlik) terméket kaptunk, [aj D= +11,9°, hozam: 86%. 9. példa L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihidroxi-fenü)-propion sav előállítás 9 g D-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenü)-propionitril-hidrokloridot és 40 ml, 48 tömeg/térfogat%os, vizes hidrogén-bromid oldatot tartalmazó elegyet forráspontján melegítettük 6 órán át, majd vákuumban Ids térfogatra koncentráltuk, és 80 ml vizet adtunk hozzá. Az oldatot aktív szénnel derítettük, decaliton leszűrtük, és pH-ját 27 tömeg/térfogat%-os, vizes ammónium-hidroxid oldat hozzáadásával 4,5 értékre állítottuk be. Az elegyet 3 °C-ra hűtöttük, a kapott csapadékot leszűrtük, majd a szűrőn először vízzel, majd acetonnal mostuk, végül vákuumban 40 °C-on szárítottuk. így 6,0 g terméket kaptunk. Hozam: 82%, [a]2V -12,7° (c- 5,12% 1 vizes sósav oldatban). 10. példa L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-propion sav előállítás 10,3 g Z)-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitrüt és 56 ml, 48 tömeg/térfogat%-os, vizes hidrogén-bromidot tartalmazó elegyet forráspontján melegítettünk 3 órán át. A reakcióelegyet ezután nitrogénatmoszférában hűtöttük, vákuumban kis térfogatúra pároltuk, majd 60 ml vízzel hígítottuk, aktív szénnel derítettük, és decaliton leszűrtük. A szűrlethez nitrogénatmoszférában 27 tömeg/térfogat%-os, vizes ammónium-hidroxid oldatot adagoltunk a pH= 4,5 érték beállításáig. A szuszpenziót 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5 °C-ra hűtöttük, majd leszűrtük. A szrőn lévő szilárd anyagot hideg vízzel és acetonnal mostuk, majd vákuumban megszárítottuk. így 9,2 g levodopát kaptunk. Hozam: 93%, [a]10 * * * * * * * * * 20D= -12,6° (c- 1%, 5,12 sósav oldatban). 11. példa D -2-amino-3 -(3,4-dimetoxi-fenil)-propiona-mid-hidroklorid előállítás 24,3 g £>-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenü)-propionitrü-hidrokloridot szuszpendáltunk 100 ml, 32 tömeg/térfogat%-os, vizes sósav oldatban. A reakcióelegyet 45 °C-on melegítettük 1 órán át, majd lehűtöttük 5 °C-ra. A szuszpenziót leszűrtük. A szűrőn lévő szilárd anyagot 20 ml, hideg 32 tömeg/térfogat%-os, vizes sósav oldattal és acetonnal mostuk, és vákuumban szárítottuk. így 19,3 g, 251-252 °C olvadáspontú (bomlik) terméket kaptunk. Hozam: 74%, [a]2V +15,7° (c= l%metü-alkoholban). 12. példa L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihidroxi-fenü)-propion sav előállítás 26,1 g D-2-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenü)-propionamid-hidrokloridot és 45 ml, 48 tömeg/térfogat%-os, vizes hidrogén-bromid oldatot az oldószer ledesztillálásáig forráspontján melegítettünk addig, amíg a reakcióelegy hőmérséklete elérte a 118 °C-t. Az elegyet ezen a hőmérsékleten melegítettük további 5 órán át úgy, hogy közben nem volt desztülálás. Ezután a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 60 °C-ra hűtöttük, 50 ml vizet adtunk hozzá, és pH-ját 27 tömeg/térfogat%-os, vizes ammónium-hidroxid hozzáadásával 4,5 értékre állítottuk be. A szuszpenziót 1 óra alatt 10 °C-ra hűtöttük le, majd leszűrtük. A szüárd anyagot először vízzel, majd acetonnal mostuk, végül vákuumban szárítottuk. így 19,3 g terméket kaptunk. Hozam: 97%, [a]20D= -11,7° (c= 5,12% 1 n sósav oldatban). Az ígyx kapott terméket a 7. példában ismertetett savas és bázisos kezelésnek vetettük alá, és így 17,4 g, tiszta L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-propionsavat kaptunk. Összes hozam: 88%, [aj D= -13° (c= 15,2% 1 n vizes sósav oldatban). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (VI) képletű L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-propionsav előállítására azzal jellemezve, hogy (I) képletű 3,4-dimetoxi-fenil-acetaldehidet az (I) képletű vegyület 1 móljára számított 1-3 mólekvivalens alkálifém-cianiddal és ammónium-kloriddal 3-10 mólekvivalens, vizes ammónium-hidroxid-oldat és valamilyen, vízzel nem elegyedő, 1-4 szénatomos alkil-halogenid vagy aromás szénhidrogén oldószer jelenlétében 30-70 °C-on, 1-8 órán át reagáltatunk, és így (n) képletű DrL-2-amino-3- (3,4-dimetoxi-fenil)-propionitrilt kapunk; a fenti, (H) képletű DJL-aminonitrü-vegyületet vagy valamilyen sóját vízben vagy valamilyen poláris, szerves oldószerben vagy több ilyen oldószer egymással vagy vízzel alkotott elegyében 0,5-2 mólekvivalens D-kámforszulfonsawal vagy valami-5
