203317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás inozóz-származékok előállítására
HU 203317B 1 2 A találmány tárgya eljárás inozóz származékok előállítására. A találmány szerint (II) általános képlett! inozózvegyületeket állítunk elő, ahol A jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-7 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerint a (II) általános képletű inozózvegyületeket, különösen Y helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű inozóz-vegyületekből állítjuk elő. A valiolamin vegyületek és származékai a (II) általános képlettel jellemezhetők—ahol A jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-7 szénatomos alkücsoport vagy hidrogénatom, A (II) általános képletű valiolamint és származékait előállíthatjuk úgy, hogyha egy Y helyén oxigénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet (7’ általános képletű vegyület) — ahol X1 és X2 jelentése halogénatom, vagy X1 hidrogénatom és X2 halogénatom, R1 hidroxil-védőcsoport -- R-NHz általános képletű vegyülettel — ahol R2 jelentése hidroxilcsoporttal szusztituált 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxilcsoport — reagáltatunk, majd a kapott vegyületet redukálással előnyösen palládium/csontszénnel dehalogénezzük és a hidroxil-védőcsoportot eltávolítjuk, vagy egy X1 helyén -SQ1 ésX2helyén Q2S csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet /(T") általános képletű vegyület/ —ahol Qr és Q2 rövidszénláncú aikilcsoportot jelent vagy Q1 és 6“ együtt rövidszénláncú alkilénláncot képez, és Rr hidroxil-védőcsoport — R2- NH2 ájtalános képletű aminnal reagáltatunk — ahol R^ jelentése a fenti —, majd redukáljuk, és előnyösen Raney-nikkellel, kénmentesítjük és a hidroxü-védőcsoportot eltávolítjuk. A pszeudo-amino-cukrok, például valiénamin, validamin és valiolamin, és az N-szubsztituált származékaik, különösen a valiolamin N-szubsztituált származékai hatásos a-glükozidásgátló szerek [J. Med. Chem., 29,1038 -1046 (1986)], melyeket a hiperglikémia tüneteinek gyógyítására és megelőzésére, valamint az ebből levezethető különböző betegségek, például diabétesz, elhízás és hiperlipémia gyógyítására használhatunk éa humán és az állatgyógyászatban. Az (I) általános képletű új pszeudocukor-származékok a valiolamin és N-szubsztituált származékai előállításához fontos intermedierek. A valiolamin előállítására ismert módszerek közé tartozik a Streptomyces hygroxcopicus subsp. Limoneus (0 063 456. számú európai közzétett szabadalmi bejelentés) tenyészetéből történő izolálás, valamint ismertek a valiénaminból vagy a validaminból kiinduló szintézisek, melyeket a validamicin lebontásával kapunk (4 446 319. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Ezen kívül ismeretes a DL-penta-N,0-acetil-vaiiolarnin szintézise DL-l,2,3-tri-0-acetil-(l,3/2,4)-4-brőm-6- metilén-l,2,3-ciklohexán-triolon keresztül [lásd S. Ogawa és társai, Chem, Lett., 1581-1582 (1985)]. A legegyszerűbb eljárás, ha közvetlenül állítjuk elő fermentálással a valiolamint, azonban ipari alkalmazás szempontjából problémás a kitermelés kérdése, A valiolamin előállítása valicnaminon keresztül kiváló ipari módszer, azonban hátránya, hogy a valiénamint igen költségesen állítjuk elő, mert a valiénamint igen költségesen állítjuk elő, mert a valiénamin molekulatömege körülbelül 1/2,7 része a validamicin molekulatömegének, amely az egyik kiindulási anyag. Az Ogawa és társai szerinti kémiai szintézis problémája a sztereoizomerek rc- 5 zolválásának módja (DL-izomerek). így igen régóta kívánatos egy iparilag előnyösebb módszer a valiolamin előállítására. Kutatásaink eredményeképpen a fent leírt problémák megoldására kidolgoztunk egy eljárást valio- 10 lamin és az N-szubsztituált származékok szintézisére az (I) általános képletű vegyületeken keresztül 1- C-(l,3-ditián-2-il)-D-glükopiranóz-származékok ból, l-C-[(bisz)(rövidszénláncú alkü(tio)-metü]-D- glükopiranóz-származékokból, például 1-C- 15 [bisz(etil-tio)-metil]-D-glükopiranóz-származéko kból, 1 -C-[bisz(metil -tio)-metil]-D-glükopiranózszármazékokbóí, 1 -C-(dihalogén-metil)-D-glükopiranóz-származékokból, például l-C-(diklór-metil)-D-glükopiranóz-származékokból és l-C-(dib- 20 róm-metilj-D-glükopiranóz-származékokból. Ezeket a származékokat úgy állítjuk elő, hogy a 2-, 3-, 4- és 6-os helyzetben hidroxil-védőcsoportot tartalmazó D-glükono-5-lakton-származékok szénláncát meghosszabbítjuk, és ezt könnyen hozzáférhető és 25 nem költséges D-glükózból vagy D-glükono-6-laktonból (D-glükonsav-5-lakton) állítjuk elő 2-litio- 1,3-ditiánnal, bisz[(rövidszénláncú alkil)-tio]-metil-lítiummal, például bisz(metil-tio)-metil-lítiurnmal és bisz(etil-tio)-metil-lítiummal, dihalogén- 30 metil-lítiummal, például diklór-metü-lítiummal és dibróm-metil-lítiummal. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását és az ezekből kiinduló szintézist (II) általános képletű valiolamin és származékai előállítására az alábbiakban részletesebben megvi- 35 lágítjuk. az (I) általános képletű vegyületek — ahol X1 és X2 halogénatom vagy X1 hidrogénatomot és X2 halogénatomot jelent —, szintézisét és az ebből kiinduló szintézist (II) általános képletű valiolaminná és 40 származékaivá az 1. és a 2. reakcióvázlat mutatja, majd ezt követően az (I’”) általános képletű vegyületek előállítását tehát olyan (I) általános képletű vegvületekét, aholX1 jelentése -SQ1 és X2 jelentése -SQ2, valamint a (II) általános képletű valiolamin és 45 származékai előállítását az utóbbi (I) általános képlctü vegyületből a 3. és 4. reakcióvázlatok mutatják. Az 1. és 2. reakcióvázlatokban R1 jelentése hidroxil-védőcsoport, X jelentése halogénatom. X1 és X2 halogénatom vagy X1 hidrogénatom és X2 halo- 50 génatom, Z jelentése adott esetben védett hidroxicsoport és A jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom. A 2. reakcióvázlalban a {!') vegyületet az l’-5’ 55 eljárásokkal szintetizálhatjuk az (L) képletű D-glükono-8-lakton-származékból kiindulva, azaz: V eljárás: Eljárás l-C-(dihalogén-metil)-D-glükopiranóz származék, azaz (2’) képletű 1-dezoxil,l-dihalo-D-glüko-2-heptulóz-származék, és 1-C- 60 (dibróm-metil)-D-giükopíranóz-származék előállítására oly módon, hogy dihalogén-metíl-karbanoint, például diklór-metil-karbaniont és dibróm-metil-karbaniont, melyet dihalogén-metán, például diklór-metán és dibróm-metán bázisos kezelésével, 65 például lítium-diizopropil-amín és lítium-diciklo-2
