203284. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rákos megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására
HU 203284B A találmány tárgya eljárás az R-Se-Se-R’ (I) általános képletű diszelenidet tartalmazó — ahol R és R’ azonos vagy különböző, jelentésük egyenes vagy elágazó láncú 4-10 szénatomos alkilcsoport — különféle tumorok ellen ható gyógyászati készítmények előállítására. A 661 865. számú svájci szabadalmi leírásban olyan antineoplasztikus hatású készítményeket ismertetnek, amelyek a) egy (I) általános képletű diszelenid — ahol R és R’ jelentése páratlan szénatomszámú alkil- vagy akenilcsoport és b) egy páratlan szénatomszámú alifás karbonsav, aldehid vagy keton kombináció. A fenti svájci szabadalom példáiban intramuszkuláris injekciók vagy kapszulák előállítását írják le, amelyek dipentil-diszelenid és 3-heptanon kombinációi. Különböző szerek tumorellenes hatásának összehasonlító vizsgálata során arra a felismerésre jutottunk, hogy a 661 865. számú svájci szabadalmi leírásban ismertetett készítmények akut toxieitása nagyobb, mint a találmány szerintié. Továbbá nem várt módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű diszelenidek akut toxieitása lényegesen alacsonyabb, mint ezeknek a diszelenideknek ketonokkal (vagy aldehidekkel vagy savakkal) alkotott kombinációié. míg az (1) általános képletű diszelenidek aktivitása a tumorok ellen változatlan marad. Ezek a felismerések különösen meglepőek figyelembevéve a ketonok (vagy aldehidek vagy karbonsavak) alacsony toxieitását abban az esetben, ha önmagukban alkalmazzuk ezeket; ezért logikus az a feltevés, hogy a 661 865. sz. svájci szabadalmi leírásban ismertetett készítményekben szinergikus toxieitás jelentkezik. A találmány tárgya ezért olyan antineoplasztikus készítmények előállítása, amelyek egyedüli hatóanyagként tartalmazzák az (I) általános képletű diszelenideket. Az (I) általános képletű vegyületek ismert módon, a technika állásából megismerhető bármely eljárás szerint előállíthatok. Ilyen eljárást ismertetnek például Stoner, G.G. és R.W. Williams a J. Am. Chem.Soc.70 1118-1119 (1948)szakirodalmi helyen. Eljárásunk lényege, hogy kálium-alkil-szelenoszulfát köztiterméket alkalmaznak, amelyet jóddal víz jelenlétében oxidálnak n-alkil-diszeleniddé. Az említett diszelenidek legtöbbje már évek óta ismert; továbbá az R’-Se-Se-R’ általános képletű diszelenidek — ahol R’ jelentése 2-11 szénatomos telített alkilcsoport — máj nekrotikus degenerálódásának megelőzésében kifejtett aktivitását K. Schwarz és munkatársai [Bioinort., Chem., 5(2), 145-52, (1974)] leírták. A találmány szerint azok az (1) általános képletű diszelenidek alkalmazhatók, amelyekben R és R’ azonos vagy különböző, jelentésük egyenes vagy elágazó láncú 4-10 szénatomos alkilcsoport. A legelőnyösebb alkilcsoportok az egyenes vagy elágazó láncú 5-10 szénatomos alkilcsoportok. A következőkben néhány előnyös vegyületet ismertetünk: di(n-pentil)-diszelenid, di(n-hexil)-diszelenid. 1 di(n-heptü)-diszelenid, di(n-oktil)-diszelenid, di(3-metü-butil)-diszelenid, di(4-metil-pentil)-diszelenid, di(5-metil-pentil)-diszelenid, di(7 -metü-oktü)-diszelenid, n-pentü-(3-metil-butil-diszelenid, n-heptil(5-metil-hexil)-diszelenid. Az (I) általános képletű együletek növényi olajokkal, különösen szezámolajjal vagy kukoricaolajjal 0,5-5, előnyösen 1 -3 tömeg/térf% koncentrációra meghígítva jelentős tumorellenes aktivitást fejtenek ki egérben in vivo, szilárd tumorok ellen. Hatásosak ezenkívül leukémiával szemben és jelentős antimetasztatikus aktivitással bírnak azokban az esetekben, amikor ugyanaz a vegyület inaktív vagy alig aktív a primer tumorral szemben. Az (I) általános képletű diszelenideknek ketonokkal (vagy aldehidekkel vagy karbonsavakkal) kombináltan való adagolása a 661 865. számú svájci szabadalmi leírás példái szerinti összetételben, és az (I) általános képletű vegyületeknek önmagukban való adagolásával azonos körülmények mellett olyan komoly toxieitási tüneteket eredményezett, hogy a további vizsgálatot csak a javasolt dózis egytizedére való csökkentésével lehetett folytatni. A következőkben példákban mutatjuk be a találmányt. A példák és a farmakológiai és a toxikológiai megfontolások nem korlátozó jellegűek. 1. példa 20 g diheptil-diszelenidet 980 g kukoricaolajban oldunk. A tiszta oldatot orálisan (1-2 ml-t zselatinkapszulába zárva) vagy párénterálisan (0,5,1,2 mles ampullákba kiszerelve) adagoljuk. 2. példa Az 1. példában leírt módon állítunk elő készítményt, de a kukoricaolajat szezámolajjal helyettesítjük. Referencia példa A 661 865. számú svájci szabadalmi leírásban szereplő alábbi összetételű oldatot készítjük el:- diheptil-diszelenid2 tömeg%- 3-heptanon50 tömeg%- szezámolaj48 tömeg%. Toxieitási vizsgálat A vizsgálatokat nőstény, átlagosan 20 g testtömegű C57B egereken végezzük. Két, egyenként tíz állatból álló vizsgálati csoportot i.p. 15 mg/testtömegkilogramm dózisú 1. példa szerinti készítménnyel, illetve 1,5 mg/testtömegkilogramm dózisú referencia példa szerinti készítménnyel kezelünk. Az injekció beadását a 4., 7. és 15. napon megismételjük. A 12. napon az 1. példa szerinti készítménynyel kezelt csoportból egy állat elpusztult, a többi toxieitási tünetek nélkül túlélt. A referencia példa szerinti készítménnyel kezelt állatok közül a 12. napon négy állat pusztult el, a többi nyilvánvaló toxieitási tüneteket mutatott (tápfogyasztás csökkenése, ataraxia), bár ezeket az állatokat tizednyi dózissal kezeltük. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
