203283. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként dibenzazepinon-származékokat tartalmazó, akut és krónikus, obstruktív légzőszervi bántalmak kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203283B A találmány akut és krónikus obstruktiv (eldugulással járó) légzőszervi betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik, amely gyógyszerkészítmények az 5.11 -dihidro-11 -[[(1 -metil-4-piperidinil)-ami no]-karbonil]-6H-dibenz[b,e]azepin-6-ont és/vagy az 5.11 -dihidro-11-[(1 -metil-4-piperidinil)-acetil ]-6H-dibenz[b,e]azepin-6-ont és/vagy az 5,11-dihidro-1 l-[(4-metü-l-piperazinil)-acetil ]-6H-dibenz[b,e]azepin-6-ont, ezek hatásos enantiomerjeit és/vagy szervetlen vagy szerves savakkal képezett, fiziológiásán elviselhető sóit tartalmazzák. A DE-A-3 402 060.8. számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásnak) ismertet bizonyos vegyületeket, amelyek mint Mi-szelektív muszkarinos receptorantagonisták a gyomorsavelválasztásra inhibitorhatást gyakorló tulajdonságúak, és így előnyösen alkalmazhatók gyomor- és bélmegbetegedések kezelésére. Meglepő módon azt találtuk, hogy a fenti szabadalmi leírásokban ismertetett alábbi vegyületek: Meglepő módon azt találtuk, hogy a fenti szabadalmi leírásokban ismertetett alábbi vegyületek: A= 5,11 -dihidro-11 -[[(1 -metil-4-piperidinil)amino]-karboniI]-6H-dibenz[b,e]azepin-6-on B= 5,11 -dihidro-11-[(1 -metil-4-piperidinil)acetü]-6H-dibenz[b,e]azepin-6-on és C— 5,11-dihidro-l 1 -[(4-metil-1 -piperidinil)acetil]-6H-dibenz[b,e]azepin-6-on és fiziológiásán hatásos enantiomerjei, például a D= (+)-5,11-dihidro-11 -[[(1 -metü-4-piperidinil)-amino]-karbonil]-6H-dibenz[b,e]azepin-6-on és szervetlen és szerves savakkal képezett, fiziológiásán elviselhető sóik egész más jellegű farmakológiái tulajdonságokkal is rendelkeznek, amelyek alkalmazásukat akut és krónikus obstruktiv légzőszervi betegségek kezelésére lehetővé teszik. A szakirodalom részletesen ismerteti, hogy asztmarohamok, valamint a krónikus bronchitis és emfizéma nem-szelektív antimuszkarinos anyagokkal, így atropinnal kezelhetők. A nem-szelektív antimuszkarinos anyagok szisztémás alkalmazásának nagy hátrányai a nem tolerálható antikolinerg mellékhatások, így a mydriasis, a nyálelválasztás gátlása, székrekedés és a súlyos ZNS-effektusok nagy aránya. Ezek a mellékhatások a nem-szelektív antimuszkarinos anyagok alkalmazását a szisztémás terápiában kizárják. Azt találtuk, hogy az atropinnal ellentétben a fent említett A, B és C vegyületek és enantiomerjeik, elsősorban (+)-enantiomerjeik, meglepő módon kifejezett szelektivitással rendelkeznek az exogén alkalmazott acetü-kolinnak előidézett hörgőszűkület gátlására. A hörgőkre kifejtett szükséges hatá1 sok és a nem-kívánatos antikollinerg hatások (szívre, hólyagra) közötti nagy különbség lehetővé teszi az A, B és C vegyületek és enantiomerjeik és fiziológiásán elviselhető sóik szisztémás alkalmazását obstruktiv légzőszervi betegségek különböző formáinál anélkül, hogy a nem tolerálható mellékhatásokkal számolni kellene. A DE-A-3 402 060. számú leírásnak megfelelő 193 250. számú magyar szabadalmi leírás a bejelentésünkben szereplő A, B és C vegyületek gyomorfekély elleni hasznosságát ismerteti. A vegyületek gyomorfekély elleni hatása a gyomorsav-kiválasztás adagtól függő csökkentésén alapul. A gyomor nyálkahártyájának fali sejtjeiből való savkiválasztást elsősorban az M i -receptorok szabályozzák, amelyek a nyálkahártya ganglionális sejtjeiben helyezkednek el. Ezzel szemben viszont a nyálkiválasztást az M3- receptorok közvetítik. Mivel a bejelentésben szereplő A, B és C hatóanyagok nagy affinitásúak az M1 -receptorokra, és lényegesen kisebb affinitásúak az állkapocs alatti M3-receptorokra, beadásuk hatására a savkiválasztás csökken anélkül, hogy azonos adagolás hatására a nyálkiválasztás csökkenne. A légzőszervek simaizomzatának muszkarin-receptorai szintén M3-típusúak. Ezért teljesen váratlan, hogy az A-D hatóanyagok broncholitikus hatása azonos adag-tartományban jelentkezik, mint fekélyellenes hatás. Az lett volna várható, hogy a broncholitikus hatás — ha egyáltalán létezik — lényegesen nagyobb adagnál, nevezetesen az állkapocs alatti M3-receptorokra hatásos adagnál jelentkezik. Ez a felismerés lehetővé teszi viszonylag kis adagokkal a hörgőgörcsök gyógyászati kezelését, és a mellékhatásokat, így szájszárazságot és közérzetzavarokat kizárja. Fontos ismérv, hogy a sajátos farmakodinamika alapján az A-D hatóanyagok hörgőgörcsoldó és nyálelválasztást gátló hatása között nagyofkú szétválás van, noha mindkét hatást az M3-receptorok közvetítik. Ez a szétválás sem volt várható az elsőbbség napjáig ismert technikai szint ismeretében. A fenti megállapításokat támasztják alá a 193 250. számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett oxotremorin-módszerrel patkányokon meghatározott fekélyellenes hatás ED70 értékeinek, a nyálelválasztást gátló hatás ED50 értékeinek, és a jelen bejelentésben ismertetett módszerrel patkányokon i.v. beadással meghatározott hörgőgörcsoldó hatás ED50 értékeinek összehasonlító adatai. A nyálelválasztást gátló hatás és a görgőgörcsoldó hatás hányadosa adja a fent említett szétválás mértékét. Az adatokat a következő táblázatban ismertetjük. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2
