203282. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7,8-dimetoxi-3-[3-{/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-metil-amino}-propil]-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ont tartalmazó, szívelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására
Hü203282B ezalatt az idő alatt továbbra is placebot kapott. A 2. csopot 2x2,5 mg hatóanyagot, a 3. csoport 2x7,5 mg hatóanyagot kapott szájon át naponta kétszer. (Lásd 1. ábrát.) A -7., 03. és +28. napon a következő vizsgálatokat végeztük: Klinikai kivizsgálás, labor valamint EKG, szívfrekvencia és vérnyomás nyugalmi és terheléses állapotban. Közbülső kiértékelés során 48 paciens összes adata volt felhasználható. A szívfrekvencia csökkentése és a terhelhetőségi időtartam növelése mellett meglepő módon jelentős vérnyomáscsökkenés volt megállapítható. A következő adatok mindig az alkalmazást 2 órával követő időpontokra vonatkoznak. A placebo-csoportban (n= 17) mind a szisztolés mind a diasztolés vérnyomás gyakorlatilag változatlan maradt (1., 2. táblázat és 2., 3. ábra). A 2,5 mg-os csoportban (n=. 15) a szisztolés vérnyomás 157 ±10 Hgmm-ről (-7. nap) p,001 -gyei (1. táblázat, 2. ábra) 142 ± 16 Hgmm-re esett (+28. nap). Ugyanezen időtartam alatt adiasztolés vérnyomás 95 ± 8 Hgmm-ről ugyancsak p,001-gyel (2. táblázat, 3. ábra) 86 ± 6 Hgmm-re esett. A 7,5 mg-os csoportban (n= 16) a szisztolés vérnyomás 154 ± 14 Hgmm-ről (-7. nap) p,001-gyei (1. táblázat, 2. ábra) 137 ±13 Hgmm-re (+28. nap) süllyedt. A diasztolés vérnyomás ebben a kezelési csoportban 93 ± 8 Hgmm-ről p 0,01-gyei 85 ± 6 Hgmm-re csökkent (2. táblázat, 3. ábra). Sem farmakológiailag, sem klinikai-farmakológiailagnem írták le eddig UL-FS 49 Cl éssavaddíciós sóinak vérnyomáscsökkentő hatásait. Fiziológiásán nézve a szívfrekvencia csökkenésénél, ha egyáltalán kell, akkor a szisztolés vérnyomás emelkedésével és egyidejűleg a diasztolés vérnyomás csekély csökkenésével kell számolni. Az artériás középnyomásnak azonban eközben változatlannak kellene maradnia. Az előbbi vizsgálatban egyértelműen bizonyítható volt a szisztolés és diasztolés vérnyomás statisztikusan jelentős és klinikailag bizonyított esése. Ezen új észleletek alapján az UL-FS 49 Cl megfelelő szívelégtelenség kezelésére. Akut toxicitás Az UL-FS 49 Cl akut toxicitását egerekre, patkányokra és nyulakra a szokásos módszerekkel határoztuk meg. A különböző dózisok után 14 napon belül elhullott állatok százalékos arányából Litchfield és Wílcoxon szerint [J. Pharmacol exp. Ther., 96,99 (1949)] számoltuk az LD50 értéket. 3 Állatfaj LD50 mg/kg szájon át parenterálisan Egér 1350 iv.89 Patkány 479-Nyúl iv.45 1. példa 1,25 mg-os filmbevonatú tabletták. A tablettamag. Összetétel: 4 (01) UL-FS 49 Cl 1,25 mg (02)Laktóz-monohidrát 30,00 mg (03) Kukoricakeményítő 16,00 mg (04) Kollidon 25 2,50 mg (05) Magnézium-sztearát 0,25 mg 50,000 mg Elkészítés: A hatóanyagot 5 mg (02)-vel alaposan összekeverjük. A keveréket összekeverjük (03)-mal és a (02) maradékával, és a (04) vizes oldatával egyenletesen átnedvesítjük. A nedves masszát 1,5 mm csomótávolságú szitán áttörjük, és egy légátfúvásos szárítószekrényben megszárítjuk, újból szitáljuk (1,0 mm csomótávolság), és a (05)-tel összekeverjük. Ebből a keverékből tablettázógépen 5 mm átmérőjű és 50 mg súlyú kettős domború ívelésű tablettákat készítünk. B. Filmbevonás. Összetétel: (01) (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz 1,5 mg (02) Polietilénglikol 6000 0,3 mg Elkészítés: A (01) és (02) filmbevonat-összetevőket vízben feloldjuk, és egy kétfúvókás porlasztó segítségével a tablettamagokra permetezzük. Egy filmbevonatú tabletta leírása: Külső kinézés: fehér, kerek, kétszer domború Átmérő: körülbelül 5,1 mm Súly: körülbelül 51,8 mg. 2. példa 1,25 mg-os drazsék A. Drazsémag Lásd az 1. példa A pontjánál. B. Drazsébevonás Szokásos módon történik valamilyen cukortartalmú drazsírozó szuszpenzióval egy alkalmas drazsírozó üstben. Egy drazsé leírása: Külső kinézés: fehér, kerek, kétszer domború Átmérő: körülbelül 6 mm Súly: körülbelül 70 mg. 3. példa 7,5 mg UL-FS 49 Cl-t tartalmazó kapszula Összetétel: 1 kapszula tartalma UL-49CL 7.500 mg Kukoricakeményítő, szárított 85.7500 mg Laktóz-monohidrát 85.7500 mg Magnézium-sztearát 1.0000 mg 180.0000 mg Kapszulaburok: 3. sz. bőrszínű keményzselatin kapszula 50.0000 mg 230.0000 mg Elkészítési eljárás: A hatóanyagot, kukoricakeményítőt és laktózt összekeverjük, granuláló folyadékkal (etanotvíz- 1:1 tömeg/tömeg) átnedvesítjük, és szitán áttörjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 őü 65 3
