203278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás liposzóma készítmények előállítására
HU 203278B tidil-glicerin (DMPG, 23 ”C), dipalmitoü-foszfatidil glicerin (DPPG, 41 ’C), disztearoil-foszfatidil glicerin (DSPG, 55 °C), dipalmitoil-sfingomielin (DPSM, 41 ’C), kés disztearoil sfingomielin (DSSM, 57 *C). A találmány szerinti eljárásnál alkalmazott anionos felületaktív anyagok, amelyek Krafft pontja 37 °C vagy a fölötti érték, előnyösen olyanok, amelyek szulfát vagy szulfonát csoportot tartalmaznak és Krafft pontjuk előnyösen 37 °C és 90 °C közötti érték. Ezeket a felületaktív anyagokat a következő általános képlettel írjuk le: R -Xm - (Y i vagy Y2)n - Z amely képletben R jelentése 12 vagy több szénatomot tartalmazó, adott esetben szulfátcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, X jelentése -CONH-, -COO-, -CQN- vagy CH5 1,4-fenilén-csoport; Y1 jelentése -CH?CH?-. -CHCHo-CH3 “-CH2CHCH3 vagy -CH2CH2CH2-csoport; Y2 jelentése -OCHzCHz^CHCH?.-. CHá-OCH2CHCÍÍ3 vagy OCH2CH2CH2-csoport Z jelentése -S03-M+ vagy -SÜ4-M+ képletű csoport, ahol M jelentése alkálifém ion; m jelentése 0 vagy 1; n jelentése 0,1 vagy 2, feltéve, hogy ha X jelentése -CONH- vagy - CON-^csoport, ^"^-CH3 Y2 helyén vegyértékkötés van, és ha X jelentése 1,4-fenüén-csoport, n értéke 0. R jelentésében az alkilcsoport előnyösen 12-25 szénatomos alkilcsoport vagy 16-25 szénatomos szulfátcsoporttal helyettesített alkilcsoport, amelyben a szulfátcsoporthoz alkálifém-ion, például nátrium-, kálium- vagy lítium-ion kapcsolódhat. A következő anionos felületaktív anyagokat alkalmazhatjuk például: szulfát csoportot tartalmazó anyagok: alkil-szulfát észterek sói, például nátriumhexadecil-szulfát (Krafft pont 43 °C) és nátriumoktadecil-szulfát (58 °C), alkil-diszulfát-észterek sói, például nátrium-hexadecil-diszulfát-észter (39 °C) és nátrium-oktadecil-diszulfát-észter (45 °C), alkil-éter-szulfát-észterek sói, így például nátriumoktadecil-éter-szulfát-észter (46 °C) ésnátrium-oktadecil-diéter-szulfát-észter (46 °C), zsírsav alkanoilamid-észterek sói, például nátrium-palmitoiletanolamid-szulfát-észter (42 ‘C), nátrium-sztearoü-etanolamid-szulfát-észter (53 °C), nátriumpalmitoil-propanolamid-szulfát-észter (47 *C) és nátrium-sztearoil-propanolamid-szulfát-észter (57 -Q; szulfonátcsoportot tartalmazó anyagok: alkánszulfonsavak sói, így például nátrium-dodekánszulfonát (38 °C), nátrium-tetradekánszulfonát (48 *C), 3 nátrium-pentadekánszulfonát (48 °C), nátrium-hexadekánszulfonát (57 “Q, nátrium-heptadekánszulfonát (62 °C) és nátrium-oktadekánszulfonát (7° "Q; alkilbenzolszulfonátok sói, így például nátriumdodecü-benzolszulfonát (40 °C), nátrium-tetradecü-benzolszulfonát (43 °C), nátrium-hexadecübenzolszulfonát (46 °C) és nátrium-oktadecil-benzolszulfonát (56 °C); aciloxi-etánszulfonsavak sói, például nátrium-mirisztoil-oxi-etánszulfonát (39 °C), nátrium-palmitoü-oxi-etánszulfonát (51 *C) és nátrium-sztearoiloxi-etánszulfonát (51 °C), acil-taurinok sói, így például nátrium-palmitoil-taurin (43 °C), nátriumsztearoü-taurin(58 °C), nátrium-palmitoil-metiltaurin (43 °C) és nátrium-sztearoil-metil-taurin (58 °C). A fenti anyagok közül előnyösek az acil-taurinok és acil-metil-taurinok sói, mivel különösen nagy stabilitást biztosítanak a liposzóma készítményeknek a vérben, továbbá ipari hozzáférhetőségük is jó. A találmány szerinti eljárásnál előnyösen a fázis átmeneti hőmérsékletet 37 °C és 60 °C, előnyösen 40 és 55 °C közötti értékre állítjuk be. Ezt a foszfolipidek és anionos felületaktív anyagok megfelelő fajtájának és a kettő közötti arány alkalmas megválasztásával biztosíthatjuk. A liposzóma membrán fázis átmeneti hőmérsékletének értékét calorimetriával, így például DSC-vel (Differenciál Scanning Calorimeter) végezzük vagy pedig a liposzómából felszabaduló hatóanyag mennyiségi meghatározásával követjük. A fenti értékek beállításához a 0,5- 50 tömegrész, előnyösen 5-20 tömegrész anionos felületaktív anyagra 100 tömegrész foszfolipidet alkalmazunk. A liposzóma membrán fázis átmeneti hőmérsékletének fenti értékre való beállítására azért van szükég, mert így a liposzóma készítménynek a vérben való clearance-t hosszabb időn át előnyösen tudjuk befolyásolni. A találmány szerinti eljárásnál a liposzóma készítmények előállításához az anionos felületaktív anyagokat a vizes közegben a kritikus micella koncentráció feletti koncentrációban alkalmazzuk. A kritikus micella koncentrációt ismert eljárások szerint határozzuk meg, így például a fizikai tulajdonságok, például felületi feszültség, ozmózisos nyomás és elektromos vezetőképesség és az anionos felületaktív anyag koncentrációja közötti összefüggések vizsgálatával [Masayuki Nakagaki and Naofumi Koga, „Drug Physicochemistry (Yakuhin Butsurikagaku)”, 3. kiadás, p 111 (1969), Nankodo]. Az ily módon meghatározott koncentráció feletti koncentrációt és a fentiek szerinti arányokat alkalmazva állítjuk elő a vizes közeget oly módon, hogy az anionos felületaktív anyagot a Krafft pontnál magasabb hőmérsékleten a vizes közegben oldjuk, vagy a Krafft pontnál alacsonyabb hőmérsékleten szuszpendáljuk. A vízben oldható hatóanyagot az így nyert vizes oldatban oldjuk és adott esetben más egyéb adalékanyagokat is (például cukrok és sók az ozmózis nyomás beállítására, pH beállítához szükséges pufferek) adagolunk. A hatóanyag mennyisége függ a gyógykezelés céljától és a gyógyszer hatásosságától. A fentiek szerint nyert vizes közegből és foszfoli-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
