203251. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklusos aminosav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 251 B 2 A 2. példában leírtak szerint 2,46 g (6 mmól) 14. példa szerinti vegyületből 1 ml oxalil-kloriddal, 1,67 ml dimetil-szulfoxiddal és 6,7 ml trietil-aminnal 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. ^-NMR (CDC13) 8=9,45 (d, 1H); 7,3-7,0 (m, 9H); 5,25 (t, 1H); 4,7-4,3 (m, 3H); 3,9 (m, 1H); 3,8-3,55 (m, 2H); 3,3-3,0 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,5 (m, 2H); 2,1-1,8 (m, 8H) ppm. 16. példa N-(4-Fenil-butiril)-cisz,-exo-oktahidroindol-2- karbonsav-pirrolidinid előállítása a) N-(4-FeniI-buriril)-cisz, -exo-oktahidroindol- 2-karbonsav-benzü-észter előállítása 2,5 g (9,6 mmól) cisz-exo-oktahidroindol-2-karbonsav-benzil-észtert 1,7 g 4-fenil-vajsawal, 1,4 ml N-etil-morfolinnal, 1,6 g 1-hidroxi-benzotriazollal 80 ml száraz dimetil-formamidban oldunk. 2,2 g diciklohexil-karbodiimidnek 0 °C hőmérsékleten való beadagolása után a reakcióelegyet 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A képződött csapadék leszívatása után a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk és egyszer 10%-os citromsav-oldattal, 3%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás, (etil-acetát/ciklohexán 1:2) után 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. ^-NMR (CDC13) 8=7,4-7,1 (m, 10H); 5,15 (dd, 2H); 4.5 (d, 1H); 3,7 (m, 1H); 2,65 (t, 2H); 2.6 (m 1H); 2,4-2,2 (m, 2H); 2,1-1.1 (m, 1 OH) ppm. b) N-(4-Fenil-butiril)-cisz,-exo-ohahidroindol- 2-karbonsav előállítása 2,2 g 16a) példa szerinti vegyületet 60 ml etanolban 0,2 g Pd/C katalizátorral (10%-os) 1,2 bar nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort kiszűrjük és az oldatot bepároljuk. így 1,5 g színtelen kristályos anyagot kapunk, op.: 114 °C. c) N-( 4-FeniI-butiril)-cisz,-exo-oktahidroindol- 2-karbonsav-pirrolidinid előállítása A 13c) példában leírtak szerint 0,75 g 16b) példa szerinti vegyületből, 0,23 ml pirrolidinből, 0,33 ml N- etü-morfolinból, 0,37 g 1-hidroxi-benzotriazolból és 0,49 g diciklohexü-karbodiimidből állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Kovasavgélen végzett kromatografálás (futtatószer etil-acetát) után 0,27 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. ‘H-NMR (CDCIj) 8=7,3-7,1 (m, 5H); 4,6 (d, 1H); 3.8 (m, 2H); 3,6 (m, 1H); 3,4 (m, 2H); 2.9 (m, 1H); 2,7 (t, 2H); 2,5-1.1 (m, 16H)ppm. 17. példa N-[N-(4-Fenü-butiril)-cisz,-exo-oktahidroindol-2- karbonil -]-S-prolinol előállítása A 14. példában leírtak szerint 0,75 g (2,38 mmól) 16b) példa szerinti vegyületből, valamint 0,23 ml S- prolinolból, 0,33 ml N-etü-morfolinból, 0,37 g 1-hidroxi-benzotirazolból és 0,49 g diciklohexil-karbodiimidből kovasavgélen végzett kromatografálás után, futtatószerként etil-acetátot alkalmazva, 0,6 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. JH-NMR (CDCI3) 8=7,3-7,1 (m, 5H); 4,6 (dd, 1H); 4,4-3,9 (m, 3H); 3,8-3,4 (m 4H); 2.9 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 2,4-1,1 (m, 16H)ppm. 18. példa N-[N-(4-Fenü-butirü)-cisz-exo-oktahidroindol-2- karbonil]-S-prolinal előállítása A 2. példában leírtak szerint 0,6 g 17. példa szerinti vegyületből és 0,25 ml oxalil-kloridból, 0,4 ml dimetüszulfoxidból, 1,6 ml trietü-aminból kovasavgélen végzett kromatografálás után futtatószerként diklór-metán/metanol (40:1) elegyét alkalmazva 0,43 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. !H-NMR (CDCI3) 6=9,6-9,4 (m, 1H); 7,3-7,15 (m, 5H); 4,6 (m, 1H); 4,3-3,4 (m, 4H); 2.9 (m, 1H); 2,7 (m, 2H); 2,5-1,1 (m, 16H)ppm. 19. példa N-[4-(2-Benzil-fenoxi)-butiril]-(2S,3as,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonsavpirrolidinid előállítása a) N-[-(2-Benzil-fenoxi) butiril]-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonsav-benzü-észter előállítása Az la) példában leírtak szerint 9,6 g 35 mmól) 4-(2- benzil-fenoxi)-vajsavból és 17,4 g 71 mmól) (2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbona sav benzil-észterből 5,6 ml klór-hangyasav-etü-észterrel és 15,8 ml trietil-aminnal kovasavgélen végzett kromatografálás (futtatószer etfl-acetát/ciklohexán 1:2) után 8,8 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. ÍH-NMR (CDCI3) 8=7,4-6,9 (m, 14H); 5,1 (s, 2H); 4.8- 3,9 (m, 6H); 3,0-1,0 (m, 13H) ppm. b ) N-[4-(2-Benzil-fenoxi)-butiril]-(2S, 3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2- karbonsav előállítása A 16b) példában leírtakkal analóg módon állítunk elő 7,6 g cím szerinti vegyületet olajként 8,8 g 19a) példa szerinti vegyületből. ^-NMR (CDCIj) 8=7,4-6,9 (m, 14H); 5,1 (s, 2H); 4.8- 3,9 (m, 6H); 3,0-1,0 (m, 13H) ppm. c) N-[4-(2-Benzil-fenoxi)-butiril]-(2S, 3aS,6aS)-oktahidrocikIopenta[bJpirrol-2- karbonsav pirrolidinid előállítása A 13c) példában leírtak szerint 2,5 g 19b) példa szerinti vegyületből, 0,7 ml pirrolidinből 1 mlN-etil-morfolinból, 1,1 g 1-hidroxi-benzotriazolból és l,5gdiciklohexil-karbodiimidből 1,6 g cím szerinti vegyületet kapunk kovasavgélen végzett kromatografálás (futtatószer etil-acetál/metanol=20:1) után. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 t 60 8
