203251. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklusos aminosav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 251 B 2 ^-NMR (CDC13) 6=7,3-7,1 (m, 7H); 6.85 (t, 3H); 4,63 (dd, 1H); 4,1-3,9 (m, 5H); 3,8 (m, 1H); 3,6 (m, 1H); 3,4 (m, 2H); 2,75 (m, 1H); 2,5-1,5 (m, 14H) ppm. 20. példa N-{N-[4-(2-Benzil-fenoxi)-butiril]-(2S, 3aS,6aS)oktahidrociklopenta[b]piíTol-2-karbonil}-S-prolinol előállítása A 14. példában leírtakkal analóg módon 5 g 19b) példa szerinti vegyiiletből, 1,53 ml S-prolinolból, 2,2 ml N -etil-morfolinból, 2,46 g 1 -hidroxi-benzotriazolból és 3,26 g diciklohexil-karbodiimidből 3,8 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként, kovasavgélen való kromatografálás után. 'H-NMR (CDCI3) 8=7,3-7,1 (m, 7H); 6,85 (m. 2H); 5,15+4,65 (2t, 1H); 4,9-3,4 (m, 6H); 2.7 (m, 1H);2,5-I,5(m, 16H)ppm. 21. példa N-{N-[4-(2-Benzü-fenoxi)-butirü]-(2S,3aS,6aS)oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonil}-S-prolinal előállítása A 15. példában leírtakkal analóg módon 3,38 g 20. példa szerinti vegyiiletből 1,3 ml oxalil-kloridból, 2.7 ml dimetil-szulfoxidból és 8,2 ml trietil-aminból 2.7 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként kovasavgélen végzett kromatografálás után, eluálószerként etil-acetát/metanol (20:1) elegyét alkalmazva, 'H-NMR (CDCI3) 6=9,5 (s, 1H); 7,3-7,1 (m, 7H); 6.85 (m, 2H); 4,7 (m, 2H); 4,1-3,4 (m, 3H); 2.7 (m, 1H); 2,45 (m, 3H); 2,3-1.5 (m, 14H)ppm. 22. példa 3-{N-[N-(4-Fenil-butiril)-(2S, 3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonü]-2S-pirrolidinil}akrilsav-metü-észter előállítása 1,1 g (6mmól) trimetü-foszfono-acetátot feloldunk 20 ml tetrahidrofuránban, és -3 °C hőmérsékleten 0,67 g kálium-terc-butüáttal elegyítünk. A reakcióelegyet 30 percig hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd -78 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2,2 g (6 mmól) 2. példa szerinti vegyületet. A reakcióelegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre felmelegedni és 30 percig keverjük, majd vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás (etü-acetát/ciklohexán=l: 1) után 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. ^-NMR (CDCI3) 8=7,2 (s, 5H); 7,05-6,6 (m, 1H); 6,1-5,6 (m, 1H); 4,9-1,2 (m, 1H); 3,8-3.6 (m, 1H); 3,7 (s, 3H); 3,6-3,2 (m, 2H); 2,8-2,4 (m, 5H); 2,4-1,6 (m, 10H) ppm. 23. példa 3-{N-[N-(4-Fenü-butirü)-(2S, 3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonil]-2S-pirrolidinil}akrilsav előállítása 1,2 g 22. példa szerinti vegyületet feloldunk 10 ml metanolban és 16 órán át 4,5 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal keverjük. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist 2 n sósav-oldattal elkeverjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk (futtatószer diklór-metán/metanol=10:1), így 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen anyagként. ^-NMR (CDCI3) 8=7,2 (s, 5H); 7,05-6,6 (m, 1H); 6,1-5,6 (m, 1H); 4,9-4,2 (m, 2H); 3,8-3.6 (m, 1H); 3,6-3,2 (m, 2H); 2,8-2,4 (m, 5H); 2,4-1,6 (m, 10H) ppm. 24. példa 3-{N-[N-(4-Fenil-butiril)-(2S, 3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonil]-2S-pirrolidinil}akrüsav-N-metü-piperazinid előállítása 1,42 g 23. példa szerinti vegyületet 20 ml dimetilformamidban egymást követően 0,53 g 1-hidroxibenzotriazollal, 0,4 g N-etil-morfolinnal, 0,39 g N- metil-piperazinnal és 0,72 g diciklohexil-karbodiimiddei elegyítünk. A reakcióelegyet az lb) példában leírtak szerint dolgozzuk fel. Kovasavgélen való kromatografálás (diklór-metán/metanol=20:l) után 0,75 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. ^-NMR (CDCI3) 6=7,2 (s, 5H); 7,0-6,0 (m, 2H); 4,8-4.3 (m, 2H); 3,8-3,3 (m, 7H); 2,9-1.4 (m, 23H); 2,3 (s, 3H) ppm. 25. példa N- [N -(4-Fenü-butiril)-(2S, 3aS,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonsav]-2S-(trifluor-ace til)-pirrolidinid előállítása a) N-[N-(Fenil-butiril)-(2S, 3aS,6aS)-oktahidrociklopentafb ]pirrol-2-karbonsav]-[2S-( 1-hidroxi-2,2,2-trifluor-etil)-pirrolidinid] előállítása 1,8 g 2. példa szerinti vegyületnek és 0,65 g cinkpornak 15 ml dimetü-formamidban készített elegyébe 20 °C hőmérsékleten ultrahanggal való besugárzás közben bevezetünk 10 g trifluor-jód-metánt 5 perc elteltével a reakcióelegyet 100 ml 0,1 n sósav-oldattal elegyítjük, etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített etü-^cetátos fázist háromszor vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás (etil-acetát/ciklohexán=5:l) után 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. ‘H-NMR (CDCI3) 6=7,4 7,2 (m, 5H); 5,0 (dd, 1H); 4.7 (m, 1H); 4,2-3,8 (m, 2H); 3,8 (m, 1H); 3.5 (m, 1H); 2,8-2,6 (m, 3H); 2,4-2,2 (m, 3H); 2,2-1,5 (m, 10H) ppm. b ) N-[N-( 4-Fenil-butiril)-(2S, 3aS, 6aS)-okta hidrociklopenta[b]pirrol-2S-karbonsav]-2S(trifluor-acetil)-pirrolidinid előállítása A 2. példában leírtak szerint 0,7 g 25a) példa szerinti vegyiiletből kovasavgélen való kromatografálás után 0,48 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
