203251. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklusos aminosav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 251 B 2 Jones-reagens (króm-trioxid vizes kénsav-oldatban), N-bróm-acetamid, N-bróm-szukcinimid, dimetilszulfoxid, cerammon-nitrát, króm-trioxid piridinben, terc-butil-kromát, dipiridin-króm-trioxid, kálium-hipoklorit, jodozo-benzol. A reakcióközeg lehet petroléter, benzol, szén tetraldorid vagy mangán-dioxid alkalmazása esetén híg kénsav-oldat. Az oxidációt 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Az oxidációs lépésben előnyösen dimetilszulfoxidot alkalmazunk egyéb adalékanyagok, így például a Houben-Weyl, 3E kötet 275-281. oldalán leírt adalékanyagok mellett. Különösen előnyösen az oxidációs lépést dimetü-szulfoxiddal folytatjuk le oxalil-klorid jelenlétében vagy pedig a J. Org. Chem. 48 (1983) 4155 irodalmi helyen leírtak szerint. A c) eljárás első részét [Chem. Revs: 74 (1974) 87] megfelelő szerves oldószerben, így éterben (például dietil-éterben, tetrahidrofuránban, glimben, diglimben), szénhidrogénben (például ciklohexánban, toluolban, xilolban) vagy araidban (például dimetil-formamidban, dietü-acetamidban) folytatjuk le bázis, így például alkálifém-alkoholát, alkálifém-hidrid, alkálifém-hidroxid, alkálifém-amid, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]-5-nonén, l,8-diazabicildo[5.4.0]-7-undecén vagy lítium-dialkil-amid jelenlétében -80 °C és +50 °C, előnyösen -40 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten. A c) eljárás második részében [Accts. Chem. Rés. 7 (1974) 6 és 85] reakcióközegként aprotikus szerves ol - dószert, így szénhidrogént (például benzolt, toluolt, xilolt, tetrahidronaftalint), klórozott szénhidrogént (például diklór-metánt, diklór-etánt), amidot (dimetü-formamidot, dimetü-acetamidot) vagy dimetilszulfoxidot alkalmazunk 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 40 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A d) eljárás szerinti amidálást poláros protikus vagy aprotikus oldószerben, így rövid szénláncú alkoholban (például etanolban, n-butanolban) dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban folytatjuk le 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 30 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten vagy pedig oldószer nélkül 0-100 °C hőmérsékleten. A d) eljárás második része szerint az R8 helyén karboxil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet aktivált származékává, így savkloridjává, anhidrid jévé vagy aktív észterévé (Schröder, Lübke „The Peptides”, I. kötet, New York, 1965. 77-128. oldal) alakítjuk és megfelelő szerves oldószerben, előnyösen felsorolt oldószerekben -20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten tovább reagál tatjuk. Az e) eljárás szerint az (I) és (EX) általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen inert oldószerben, így éterben, dimetü-formamidban folytatjuk le fém, így például lítium, nátrium, kálium, magnézium vagy cink segítségével, előnyösen cinket alkalmazunk. A reakciót 0 °C és az oldószer forráspont ja közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, folytatjuk le ezt követő ultrahangos kezeléssel vagy enélkül. Az f) eljárásban a (XII) és (X) általános képletű vegyületek kapcsolását az a) eljárásnál leírt peptidkapcsolási müdszerek szerint folytatjuk le. Az ezt követő, a (XI) általános képletű vegyülettel folytatott reakciót inert szerves oldószerben, különösen éterben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban visszük véghez 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A kapott vegyületet b) eljárásnál leírt oxidálószerekkel oxidáljuk. A g) eljárásban az a) eljárásnál leírtak szerint dolgozunk és az ezt követő oxidációs lépést a b) eljárásnál leírtak szerint f olytat juk le. A h) eljárásban a (XIII) általános képletű és (XIV) képletű vegyületek reakcióját inert szerves oldószerben, előnyösen éterben, így dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy 1,2-dimetoxi-etánban folytatjuk le erős bázis, előnyösen alkálifém-hidrid, alkálifém-akoholát, alkálifém-amid vagy alkálifém-vegyület jelenlétében 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Az ezt követően réz- vagy higanysóval véghezvitt reakciót R9OH általános képletű alkoholban vagy ennek izes elegyében folytatjuk le 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Az i) eljárásban a hidrolízist savas vagy bázisos körülmények között folytatjuk le vízben vagy víznek és rövid szénláncú alkoholnak az elegyében 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten. Az ezt követő, (VIII) általános képletű vegyülettel lefolytatott kapcsolási reakciót az a) eljárásnál leírt amidképzési eljárás szerint hajtjuk végre. A (II) általános képletű vegyületeket ismert módon, például a 172458 és 207 742 számú európai közrebocsátási iratokban leírt eljárások szerint állíthatjuk elő. A vegyületeket különösen előnyösen állíthatjuk elő egy (XV) általános képletű vegyületnek egy (XVI) általános képletű vegyülettel az a) eljárásnál leírt peptidképzési módszerekkel leírt kapcsolásával. A (XHI) általános képletű vegyületeket a (II) és (XVHí) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő az a) eljárásnál leírt amidálási körülmények között. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek gátló anyagai a prolü-endopeptidáznak (EC 3.4.21.26). Ismert, hogy ez az enzim leépíti a neuropeptideket, így a P anyagot, a neurotenzint, az LHRH-t, a TRH-t, a vazopresszint, valamint az angiotenzin ü t [Life Sei. 33,2149 (1983)]. Ezek a ncuropeptidek a központi idegrendszer fontos funkcióival vannak kapcsolatban. Leépülésük gátlása révén, amely a prolü-endopeptidáz gátlása következtében lép fel, az (I) általános képletű vegyületek különböző hatásokat fejtenek ki a központi idegrendszerre, ilyen hatások különösen az antiamnesztikus, antipszichotikus, az anxiolitikus és az antidepresszív hatások. Az (I) általános képletű vegyületek így tehát alkalmasak a központi idegrendszer megbetegedéseinek a kezelésére, különösen nootropikus és antipszichotikus szerekként 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
