203251. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklusos aminosav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 251 B 2 melegvérűeknél, előnyösen embereknél. A vegyületeket alkalmazhatjuk intravénásán, szubkután vagy perorálisan önmagukban vagy más központi idegrendszerre hatásos anyaggal együtt. Az adagolási mennyiség a betegség fajtájától és súlyosságától függően 0,001-100 mg/kg/nap, különösen 0,0001-10 mg/kg/nap. Súlyosabb esetekben az adagolási mennyiség növelhető, mivel eddig toxikus tulajdonságokat még nem figyeltünk meg. A találmány szerint előállított vegyületeket adagolhatjuk orálisan vagy parenterálisan megfelelő gyógyászati készítmények formájában. Orális alkalmazás esetén a vegyületeket a szokásos adalékanyagokkal, így hordozóanyagokkal, stabilizátorokkal vagy inert hígítószerekkel keverjük össze és szokásos módon alakítjuk a mígfelelő készítményekké, így tablettákká, drazsékká, kapszulákká, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenziókká, vagy vizes, alkoholos, vagy olajos oldatokká. Inert hordozóanyag tehet például a gumiarábikum, a magnézium-karbonát, a káliumfoszfát, a tejcukor, a glükóz és a keményítő, különösen a kukoricakeményítő. A készítmény tehet száraz vagy nedves granulátum is. Olajos hordozóanyagok, illetve oldószerek például a növényi és állati olajok, így a napraforgóolaj és a csukamájolaj. Szubkután vagy intravénás alkalmazás esetén a hatóanyagokat vagy fiziológiailag elfogadható sóikat kívánt esetben a szokásos anyagokkal, így oldást közvetítőkkel, emulgeátorokkal vagy további segédanyagokkal alakítjuk oldatokká, szuszpenziókká vagy emulziókká. Az (I) általános képletű hatóanyagok és fiziológiaüag elfogadható sóik oldószere lehet például a víz, a fiziológiaüag elfogadható konyhasó-oldat, és az alkoholok, így az etanol, a propán-diol és a glicerin, emellett cukoroldatok, így glükóz- vagy mannit-oldatok, továbbá a felsorolt oldószerek elegyei. A következő példákkal találmányunkat mutatjuk be. 1. példa N-[N-(4-Fenü-butirü)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta [b]pirrol-2-karbonü]-S-prolinoI előállítása a) N-(4-Fenil-butiril)-(2S, 3aS,6aS)-oktahidrociklopetita [bJpirrol-2-karbonisav-benzil-észter előállítása 4, 92 g (30 mmól) 4-fenü-vajsavat 8,4 ml trietilaminnal 200 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk. Jéghűtés közben hozzácsepegtetünk a kapott oldathoz 2,9 ml klór-hangyasav-etil-észtert. A reakióelegyet 1 órán át keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd hozzáadunk 7,4 g (2s,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta [b]pirrol-2-karbonsav-benzil-észter-hidrokloridot és a kapott reakcióelegyet további 12 órán át keverjük. Szűrés és bepárlás után a visszamaradó anyagot felvesszük 3%-os NaHC03/etil-acetát elegyben. A szerves fázist elválasztjuk és egyszer 10%-os citromsav oldattal, 3%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített konyhasó oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás után, eluálószerként etilacetát/ciklohexán (1:2) elegyét futtatószerként alkalmazva 9,05 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként !H-NMR (CDCIj) 8=7,4 (s, 5H); 7,3 (s, 5H); 5,2 (s, 2H); 4,8-4,5 (dd, 1H); 4,5-3,9 (m, 1H); 2,8-1,4 (m, 15H)ppm. b) N-[N-(4-Fenil-butíril)-(2S,3aS,6aS)-okiahidrociklopenta [b]pirrol-2-karbonil]-S-proli-nol előállítása 9,05 g (23,1 mmól) la) példa szerinti vegyületet 200 ml etanolban 100 mg Pd/C katalizátorral (10%os) normál nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezünk A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort leszívatjuk és az oldatot bepároljuk A kapott nyersterméket (7 g) 2,3 ml S-prolinollal, 3,5 g 1-hidroxi-benzotriazollal és 3 ml N-etü-morfolinnal együtt feloldjuk 150 ml dimetü-formamidban. A kapott oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 4,75 g diciklohexü-karbodiimidet és a reakcióelegyet 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A csapadék leszívatása és etü-aetáttal való mosása után a reakcióelegyet etüacetáttal hígítjuk és egyszer 3%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldatttal, 10%-os citromsav-oldattal, 3%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk. Magnézium-szulfáttal történő szárítás után a reakcióelegyet bepároljuk így 8 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olajként. ^-NMR (CDQ3) 8=7,35-7,15 (m,5H); 5,15 (t, 1H); 4,65 (t, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,2-4,0 (m, 2H); 4,0-3,35 (m, 5H); 2,8-2,6 (m, 3H); 2,4-2,2 (m, 3H); 2,1 -1,5 (m, 12H) ppm. 2. példa N-[N-(4-Fenü-butiril)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta [b]pirrol-2-karbonü]-S-prolinol előállítása 2,1 ml oxalü-kloridot 100 ml diklór-metánban lehűtünk -78 °C hőmérsékletre. A reakcióelegyhez 3,2 ml dimetü-szulfoxidot csepegtetünk 5 perc elteltével hozzáadunk a reakióelegyhez 8 g (20,8 mmól) 1 b) példa szerinti vegyületet 50 ml diklór-metánban lassan. További 15 perc elteltével a reakcióelegyhez 14,4 ml trietÜ-amint adunk és a kapott reakcióelegyet felmelegítjük szobahőmérsékletre. Vízzel való hígítás után a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk A nyersterméket 500 g kovasavgélen kromatografáljuk futtatószerként etüacetátot alkalmazva. így 6,2 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként. 'H-NMR (CDC13) 8=9,5 (d, 1H); 7,3-7,1 (m, 5H); 4.7 (dd, 1H); 4,6 (m, 1H); 4,15 (m,lH); 3,9 (m, 1H(; 3,55 (m, 1H); 2.8 (m, 1H); 2,7 (t, 2H); 2,45-2,2 (m, 3H); 2,1-1,4 (m, 12H)ppm. 3. példa 3-{N-[N-(4-Fenü-butirü)-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopenta [b]pirrol-2-karbonü]-2S-pirrolidinü}-3- hidroxi-2,2-difluor-propionsav-metü-észter előállítása 1,3 g cinkport 3,8 g (20 mmól) bróm-diflour-ecet-6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
