203251. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklusos aminosav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 251 B 2 Y jelentése hidroxil-, Cj-Cjg-alkoxi-, C6-C! 2-arü-oxi-, vagy (C6-C j 2-aril)-(C l -C6- alkoxi)-csoport -egy (IB) általános képletű vegyülettel - a képletben R3 jelentése a megadott - reagálta tunk, és/vagy b) az R3 helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy R3 helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület hidroxi-metil-csoportját formilcsoporttá oxidáljuk, vagy c) az R3 helyén (21) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben Rp R2, A, X jelentése, m és n értéke a megadott - bázis jelenlétében egy (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben R8 jelentése a megadott és R12 jelentése Cj-C4-alkü-, fenü- vagy-(Cj-C4-alkil)-csoport -vagy egy (VŐ) általános képletű vegyülettel - a képletben R8 jelentése a megadott, R13 jelentése fenil-, (Cj-C6-alkil)-fenil vagy di(Cj-C6-alkil)-fenü-csoport - reagáltatunk, vagy d) az R8 helyén (25) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy R8 helyén (C j-C6-alkoxi)-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a megadott - egy (VIII) általános képletű vegyülettel - a képletben R TMés R11 jelentése a megadott - reagáltatunk, vagy az R8 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - a képletben a többi szubsztituens jelentése a megadott - aktivált származékává alakítjuk, majd a kapott vegyületet egy (VEI) általános képletű vegyülettel reagál tatjuk, vagy e) az R3 helyén -CO-CF3, -CO-CF2-R10 vagy - C0-CF2-C02R9 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy R3 helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel-a képletben R j 4 jelentése azonos R1 °’ jelentésével vagy jelentése fluoratom vagy -C02R9 általános képletű csoport és Z jelentése halogénatom, különösen brómvagyjódatomreagál tatunk, vagy f) az R3 helyén -CO-CF2-R10 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (XII) általános képletű vegyületet - a képletben R9 jelentése hidrogénalom, először egy (X) általános képletű vegyületteí - a képletben R15ésR16 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük egymástól függetlenül Cj-C4-alkilcsoport vagy a közbezárt heteroatomokkal együtt 5- vagy 7-tagú gyűrűt képeznek -reagáltatunk, majd a kapott vegyületet egy (XI) általános képletű vegyülettel - a képletben R^° jelentése a megadott és W jelentése halogénatom, különösen klór-, bróm- vagy jódatom -reagáltatjuk, és a kapott terméket oxidáljuk, vagy g) R3 helyén (24) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (XII) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R9, A, X jelentése, m és n értéke a megadott - egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és a kapott terméket oxidáljuk, vagy h) R3 helyén -C0-C02R‘’’általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy (XIII) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R9, A, X jelentése, m és n értéke a megadott - egy (XIV) képletű vegyülettel reagáltatunk, és a kapott vegyületet ezután R9-OH általános képletű alkoholban réz- és higanysóval reagáltat juk, vagy i) az R3 helyén (23) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az R3 helyén -CO-C02R9 általános képletű csoportot tartalmazó vegyületet először hidrolizáljuk, majd egy (VHI) általános képletű vegyülettel reagál tatjuk. Az a) eljárásban abban az esetben, ha Y jelentése hidroxilcsoport, előnyösen a peptidkémiában szokásos kapcsolási eljárásokat alkalmazzuk, üyeneket ismertet például Houben-Weyl 15/2. kötet, 1-364. oldala, Bodánszky „Principles ill. Practice in Peptide Synthesis”, Berlin, 1984 irodalmi hely és a 4 331592 és 4 426 325 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Ezek szerint a reakciót szerves oldószerben, így dimetil-formamidban, metilén-kloridban, dimetil-acetamidban folytatjuk le kapcsolást elősegítő anyagok, így karbodiimidek (például diciklohexü-karbodiimid), difenil-foszforü-azid, alkánfoszforsav-anhidridek, dialkil-foszfin-sav-anhidridek, vagy N,N-szukcinimidil-karbonátok jelenlétében oldószerben, így metü-cianidban. Az Z helyén hidroxiiesoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket átalakíthatjuk aktív észtereikké (például 1-hidroxi-benzotriazollal), vegyes anhidrideikké (például klór-hangyasav-észterekkel), azidjaikká vagy karbodiimidszármazékaikká és az így aktiválhatjuk ezeket a vegyületeket (Schröder, Lübke, The Peptides, 1. kötet, New York 1965,76-136. oldal). A reakciót előnyösen -20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti bpmérsékeleten folytatjuk le. Abban az esetben, ha Y jelentése CI-C10-alkoxi-, C6-C12-aril-oxi-vagy (C6-C12-arü)-(Cj-C6 alkoxi)csoport, a reakciót megfelelő szerves oldószerben, így rövid szénláncú alkoholban, dimetü-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, előnyösen etanolban folytatjuk le 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 40-80 CC hőmérsékleten. A (II) és (IV) általános képletű vegyület kapcsolását hasonlóan folytatjuk le. A kapott hidroxilmetilszármazékot a b) eljárás szerint oxidálhatjuk. Az oxidációs lépésben a következő oxidálószereket alkalmazhatjuk mangán-dioxid, nátrium- vagy kálium-dikromát, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
