203251. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklusos aminosav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 251 B 2 A találmány tárgya eljárás új ciklusos aminosavszármazékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított új helyettesített pirrolidin-származékok prolil-endopeptidáz-gátló hatásúak. A 232849. számú európai közrebocsátási iratban többek között helyettesítetlen prolilcsoportot tartalmazó alkil-karbonil-prolil-pirrolidin-származékokat ismertetnek. A találmány szerint előállított új ciklusos aminosav-származékokat az (I) általános képlet ábrázolja. Az (I) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom, Cj^-alkil-vagy fenücsoport, R2 jelentése C10-C17-alkenil-, ciklohexil-, fenü-, fenoxi-, benzil- vagy benzoücsoport, és a fenil- és fenoxicsoport adott esetben egyszeresen helyettesítve lehetnek C1-C6-alkil-, C2-C4-alkenil-, Cj-C4- alkoxi-csoporttal, halogénatommal, benzil-, fenoxi-, benzoil- vagy fenü-C^-C^-alkenil-csoporttal vagy kétszeresen Cj-C4- alkoxicsoporttal, vagy R1 és R2 együtt benzilidéncsoportot alkot, amely adott esetben egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan azonosan vagy különbözően helyettesítve lehet C,-C4 alkoxicsoporttal, vagy R1 ésR2 együtt a közbezárt szénatommal C3-C6- ciklocsoportot alkot, amely adott esetben egy fenücsoporttal van helyettesítve; A jelentése az (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9),(10),(11),(12),(13),(14),(15),(16),(17), (18), (19), (26) képletű csoport, vagy (20) általános képletű csoport - a képletben R4ésR5 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, fenü-, 5-8 szénatomos cikloalkil-, vagy C l -4 alkilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy legfeljebb egyik jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, hidroxi-metüvagy formücsoport, vagy (21), (22), (23), -CO-CF,; -C0-CF2-C02R9; -COCF2-R1('vagy (24) általános képletű csoport - a képletekben R8 jelentése karboxil-, (Cj-C6 alkoxi)-karbonü-csoport, vagy (25) általános képletű csoport; R9 jelentése C j -C4-alkücsopor t, R10 jelentése fenü-(C,-C4-alkü)csoport vagy piridü-(Cj-C4- alkil)-csoport, és R11 jelentése hidrogénatom vagy R10ésRn a közbezárt nitrogénatommal együtt C1-C4-alkil-vagy fenilcsoporttal N-helyettesített 1 -piperazinil -csoport, R10 jelentése fenü-Cj_7-alküvagy fenU-Cj_7-alkil)-karbonil-csoport, X jelentése oxigénatom vagy N(C j ^-alkil)-iminocsoport; m értéke 0,1,2,3,4 vagy 5; és n értéke 0 vagy 1. Az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú és például lehet metil-, etü-, propü-, izopropü-, butil-, izobutil-, szek-butü-, terc-butü-, pentü-, izopentil-, neopentü-, szek-pentil-, terc-pentü-, hexilcsoport. Ugyanez érvényes az alkilcsoportból levezethető csoportokra, így az alkoxi-, alkoxi-karbonü-csoportokra, de ezekben az alkil-rész legfeljebb 4 szénatomos. A halogénatom fluor-, klór-, bróm vagy jódatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom. Az (I) általános képletű vegyületek királis szénatomot tartalmaznak. Találmányunk magában foglalja mind az R, mind az S-konfigurációjú alakok előállítását. Az (I) általános képletű vegyületek előfordulhatnak tehát optikai izomerekként, diasztereomerekként, racemátokként, vagy ezeknek elegyeként. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a (*)-gaI jelölt szénatomos S-konfigurációjú. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R1 jelentése hidrogénatom, metü- vagy fenücsoport, R2 jelentése 2-dodecenü-, ciklohexü-, fenü-, fenoxi-, vagy benzoücsoport, és a fenü-vagy fenoxicsoportok helyettesítve lehetnek egyszeresen terc-butü-, 2-propenü-, metoxi-, etoxicsoporttal, klóratommal, benzü-, fenoxi-, benzoü- vág}' szlirflcsoporttal vagy kétszeresen metoxicsoporttal, vagy R1 és R2 együtt háromszorosan metoxicsoporttal helyettesített benzidüéncsoportot jelent, vagy R1 és R2 a közbezárt szénatommal együtt adott esetben fenücsoporttal helyettesített ciklopropücsoportot jelent; A és R3 jelentése az előzőekben megadott, R8 jelentése karboxü-, metoxi-karbonü-csoport vagy (25) általános képletű csoport, R9 jelentése metü-vagy etücsoport, R10 jelentése benzü-, 1-fenU-etü-, 2-fenü-etü, 3-fenü-propü vagy 2-pikolücsoport és R11 jelentése hidrogénatom, vagy Rl0ésR! 1 a közbezárt nitrogénatommal együtt N-metü-piperazinü- vagy N-fenü-piperazinü-csoportot jelent, X jelentése oxigénatom vagy N-metü-imino-csoport, m értéke 0,1,2,3, vagy 5; és n értéke 0 vagy 1. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) egy (ü) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R , A, X jelentése, m és n értéke a megadott, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
