203250. lajstromszámú szabadalom • Eljárás di- és oligopeptid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű di- és oligopeptid-származékok és savaddíciós sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben R1 jelentése R6-S02-CrH2r-L(R7-CpH2p)-C0- általános képletű csoport; ahol R6 jelentése 2-8 szénatomos alkilcsoport; p értéke 1 -4, r értéke 1 - 4; R7 jelentése fenilcsoport; L jelentése =CH- csoport, m értéke ! vagy 2, R3 jelentése cildohexii-metil-csopori vagy 2-6 szénatomos alkilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1 vagy, ha R5 a 2-es helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, akkor n értéke 2, E jelentése vegyértékkötés vagy L-Be, Q jelentése -NH- vagy oxigénatom, Y jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és aminocsoporttal helyettesített primidinil-(l-4 szénatomos alkil)csoport és az R3 helyettesítőt hordozó és a szomszédos, hidroxilcsoporttal helyettesített szénatom S konfigurációjú, a többi R vagy S vagy racém elegyeik. Hasonló vegyületeket ismertetnek a 3619508 A számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi iratban, de ezen vegyületek N-terminális csoportja teljesen más, mint a találmány szerinti vegyületeké. A találmány célja új, értékes tulajdonságokkal bíró vegyületek előállítása, különösen olyan vegyületeké, amelyek gyógyszergyártásban felhasználhatók Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik igen értékes tulajdonságokkal bírnak. Mindenekelőtt gátolják az emberi plazma-renin aktivitását. Ezt a hatást például a Clin. Chem. 22 250-256 (1976) szakirodalmi helyen ismertetett eljárással igazolhatjuk. Megjegyzésre méltó, hogy ezek a vegyületek igen specifikusan gátolják a renint, más aszpartü-proteinázok (például pepszin és katepszin D) gátlására általában a vegyületek lényegesen nagyobb koncentrációjának alkalmazása szükséges. A találmány szerint előállított vegyületek a humán- és állatgyógyászatban gyógyászati készítmények hatóanyagaként használhatók fel, különösen alkalmasak szív-, vérkeringési és érrendszeri megbetegedések kezelésére és megelőzésére, mindenekelőtt magas vérnyomás, szívelégtelenség és hiperaldoszteronizmus kezelésére és megelőzésére. Használhatók továbbá a találmány szerint előállított vegyületek diagnosztikai célokra is, a magas vérnyomásban és hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegek esetén annak megállapítására, hogy müyen mértékben járulhat hozzá a renin - aktivitás a patológiás állapot fennálásához. Az aminosav-maradékokra vonatkozó korábbi, és a leírás későbbi részeiben található rövidítések az -NR’R”-CO- maradéknak, általában az -NH-CHR-CO- maradéknak felelnek meg, ahol R, R’ és R” az egyes aminosavak esetén ismert specif ikus jelentéssel bírnak, a rövidítések a következő aminosavak helyén állnak-HU 250 B 2 Abu 2-amino-vajsav, AHCH 4S-amino-3S-hidroxi-6-ciklohexilhexánsav, AHCP 4S-amino-3S-hidroxi-5-ciklohexilpentánsav, AHPP 4S-amino-3S-hidroxi-5-f enilpentánsav, Alá alanin, ß Alá ß-alanin, Cal 3 -cildohexil-alanin, DACH 3S,4S-diamino-6-ciklohexilhexánsav, DACP 3S,4S-diamino-5-ciklohexilpentánsav, DAMH 3S,4S-diamino-6-metil-heptánsav, DAPP 3S,4S-diamino-5-feml-pentánsav, Gly glicin, His hisztidin, De izoleucin, Leu leucin, Met metionin, Nie norleucin, Nva norvalin, Phe fenüalanin, Sta sztatin, Trp triptofán, Tyr tirozin, Val valin, AMPA N-4-amino-2-metü-5-pirimidinilmetü-amid, BOC terc-butoxi-karbonü, BOM benzü-oxi-metü CBZ benzi-oxi-karbonü, DMF dimetil-formamid, DMP 2,4-dinitro-fenü, imi-DNP 2,4-dinitro-fenü az imidazolgyűrű 1- helyzetében, ETOC etoxi-karbonil, FMOC 9-fluorenü-metoxi-karbonü, POA fenoxi-acetü, DCCI diciklohexil-karbodiimid, HOBt 1 -hidroxi-benzotriazol. Minthogy az előzőekben megnevezett aminosavak több enantiomer formájában létezhetnek, az előzőekben említett, és a későbbiekben következő megjelölésekben például az (I) általános képletű vegyület részeként szereplő csoportok bármely formában, illetve ezek elegye formájában (például DL-formában) lehetnek. Előnyösek az L-formák. A továbbiakban az egyes vegyületek megjelölésénél az aminosavak rövidítése mindig az L-formára vonatkozik, kivéve ha kifejezetten más megjelölés szerepel. A találmány szerint az (I) általános képletű di- és oligopeptid-származékokat és savaddíciós sóikat úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű karbonsavat vagy reakcióképes származékát - ahol G1 (a) hiányzik, és ezzel egyidejűleg R1 jelentése R6- S02-CrH2r-L(R7-CpH2p)-C0-, vagy G1 jelentése (b)-NH-(CH2)m-CO-, 203 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
