203250. lajstromszámú szabadalom • Eljárás di- és oligopeptid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 250 B 2 (c) -NH-(CH2)m-CO-W-, (d) -NH-(CH2)m-CO-W-E1 (e) -NH-(CH2)m-CO-W-E- és W jelentése -NH-CHR3-CH(OH)-(CHR5)n- CO--egy (ül) általános képletű vegyülettel vagy reakcióképes származékával reagáltatunk - a (Hl) általános képletben Gr jelentése (a) -NH-(CH2)m-CO-W -Q-Y (b) -W-E-Q-Y, (c) -E-Q-Y, (d) -E2-Q-Y, (e) -Q-Y; E1 + E2 együttes jelentése E, W jelentése -NHCHR3- -CH(OH)-(CHR5)n-CO-, a többi helyettesítő jelentése az (I) általános képletre megadott - és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet savval kezelve savaddíciós sóvá alakítunk. A p és r paraméterek előnyös értéke 1 vagy 2; n előnyösen 1; A W csoportok előnyös jelentése -NH-CHR3- CHOH-CH2-CO- különösen AHCP. Az (I) általános képletű vegyületek királis centrumokkal bírnak, ezért különféle optikailag inatív vagy optikailag aktív formákban fordulhatnak elő. Az (I) általános képletben az R3 és a szomszédos hidroxücsoport helyettesítőt hordozó szénatomok S konfigurációjúak, a többi aszimmetriás szénatom R vagy S konfigurációjú vagy ezek elegye, így racém elegy is lehet. A fentieknek megfelelően a találmány különösen azon (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, amelyekben a megnevezett csoportok közül legalább egy az előzőekben megadott előnyös jelentéssel bír. Néhány, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó előnyös csoportot az (Ia)-(Ie) általános képletekkel jellemzőnk az (a) általános képletben R1 jelentése R6-S02-CrH2r-CH(CH2R7)-C0-; az (Ib) általános képletben R1 jelentése R6-S02-CH2-CH(CH2R7)-C0- az (Ic) általános képletben-NH-CHR3-CH(OH)-(CHR5)n-CO (=W) jelentése AHCP; az (le) általános képletben R1 jelentése 2-benzil-3-terc-butü-szulfonil-propionü-, W jelentése AHCP vagy -NH-CH(CH2-ciklohexü)CHOH-CH2-CH(izopropil)-CO-, R6, R7 és a külön meg nem jelölt helyettesítők jelentése az (la) általános képletre megadott. Különösen előnyösek az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I*), valamint az (Ia)-(Ie) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Ia*)(Ie*) általános képleteknek megfelelő vegyületek, amelyekben Q jelentése -NH-, a többi helyettesítő az (I), (Ia)(Ie) általános képletekre megadott. Ugyancsak különösen előnyösek az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I’), valamint az (Ia)-(Ie) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la’) - (le’) általános képletű vegyületek, ahol Q jelentése -NH- és Y jelentése A vagy 4-aminor2-metü-5-primidinü-metil-csoport, A a többi helyettesítő az (I), (Ia)-(Ie) általános képletre megadott. Az (I) általános képletű vegyületek és előállításuk kiindulási anyagai általában önnmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő, például alapvető szakirodalmi munkákban, mint a Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart szakirodalmi helyen ismertetett eljárásokkal, továbbá a 3619508 A számú német szövetségi köztársaságbeli és a 45665 A, 77 028 A 77 029 A és 81783 A számú európai szabadalmi iratokban leírt eljárásokkal, valamint olyan reakciókörülmények alkálin azthatók, amelyek a megnevezett reagáltatások esetén ismertek és szokásosan használtak. Az eljárások során önmagukban ismert, itt fel nem sorolt változatokat is alkalmazhatunk A kiindulási anyagok kívánt esetben in situ is előállíthatok oly módon, hogy a kiindulási anyagokat a reakcióelegyből nem különítjük el, hanem rögtön tovább alakítjuk az (I) általános képletű vegyületekké. Az (I) általános képletű vegyületek (II) általános képletű karbonsavból és (ül) általános képletű aminból közvetlenül peptidszintézissel is előállíthatok Karbonsav-komponensként megfelelőek például az [R6S(02)-C,H2r]-L(R7-C H, J-COOH, R1 -NH(CH2)m-CO-W-OH vagy Rk-NH-(CH2)m-COOH, R!-NH(CH2)m-CO-W-E-OH részképletnek megfelelő vegyületek, míg aminkomponensként az H-NH-(CH2)m-CO-W-E-Q-Y, H-W-E-Q-Y, HE-Q-Y vagy H-Q-Y részképleteknek megfelelőek Kapcsolhatók azonban a peptidvegyületek az E csoporton belül is, ebben az esetben egy R^NH(CH2)m-CO-W-E1-OH általános képletnek megfelelő karbonsavat egy H-E2-Q-Y általános képletnek általános aminosawal reagáltatunk, ahol E1 és E2 együttes jelentése E. Az eljárás végrehajtására célszerűen a peptid-szintézisben szokásosan alkalmazott módszereket, például a Houben-Weyl, 1. c., 15/H. kötet, 1-806 oldal (1974) szakirodalmi helyen leírt eljárásokat alkalmazzuk. A reagáltatást előnyösen vízelvonószer, például egy karbodiimid, mint a DCCI vagy dimetü-amino-propil-etü-karbodiimid, továbbá propánfoszforsav-anhidrid jelenlétében végezzük (lásd az Angew. Chem. 92 129 [1980] szakirodalmi helyen), alkalmazhatunk továbbá difenü-foszforil-azidot vagy 2-etoxil-N- etoxikarbonil-l,2-dihidro-kinolint inert oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, mint a diklór-metán, éterben, mint a tetrahidrofurán vagy dioxán, amidban, mint a DMF vagy dimetil-acetamid, nitrilben, mint az acetonitril, -10 és 40 °C közötti, előnyösen 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
