203247. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-acetil-neuraminsav-nátriumsó-trihidrát előállítására
1 HU 203 247 B 2 A találmány tárgya eljárás az új N-acetü-neuraminsav-nátriumsó-trihidrát előállítására. A találmány szerint előállított N-acetü-neuraminsav-nátriumsótrihidrát kevéssé higroszkópos és stabilan tárolható. A polihidroxi-monoamino-karbonsav (neuraminsav) N-acü- és O-acil-származékai a szialinsavak, amelyek az emlősök szervezetében a mukopoliszacharidok, glikoproteinek és glikolipidek komponenseit képezik. A szialinsavak jelentős mennyiségben az állati sejtmembránok glikoproteinjei és glikolipidjei cukorláncainak végein foglalnak helyet, és hozzájárulnak a sejtfelületen lévő negatív töltésekhez és fontos szerepet játszanak a specifikus sejtfelismerési mechanizmusban. Amint azt már említettük, a szialinsav karboxilcsoportja révén könnyen átalakítható alkálifémsókká vagy alkáliföldfém-sókká. Az N-acetü-neuraminsav (NANA) ismert vegyület és jellegzetes példája a szialinsavnak. Ismeretes egy olyan köptetőszer, amely hatóanyagként egy (A) általános képle tű vegyületet tartalmaz [1 478 542 számú japán szabadalmi leírás (Sho 63- 28411)], a képletben ha n=l, akkor Z hidrogénatom, lítium-, kálium- vagy nátriumatom vagy egy ammonium- vagy szerves ammóniumcsoport vagy ha n=2, akkor Z kalcium-, bárium- vagy magnéziumatom. Az N-acetü-neuraminsav sói azonban általában higroszkóposak, és száraz por alakjában nehezen kezelhetők. Gyógyszerkészítményekké való feldolgozhatóságuk, valamint tárolhatóságuk rendkívül körülményes, mivel száraz tárolási körülmények szükségesek A találmány célja olyan N-acetü-neuraminsavszármazék előállítása, amely kevéssé higroszkópos és könnyen kezelhető, továbbá alkalmas szilárd, stabü gyógyszerkészítmények előáüítására. Számos kísérletet végeztünk olyan N-acetü-neuraminsav-sók előáüítására, amelyek kevéssé higroszkóposak és száraz áüapotban könnyen kezelhetők és tárolhatók. Megáüapítottuk, hogy az N-acetü-neuraminsav hagyományos sóinak a fentiekben említett hátrányai jelentős mértékben kiküszöbölhetők, ha a nátriumsót trihidrát-formává alakítjuk A találmány tárgya N-acetü-neuraminsav-nátriumsó-trihidrát (NANA • Na3H20) előáüítása, amely tárolható és a környezet páratartalmától megóvható hagyományos deszikkánsok alkalmazása nélkül, továbbá alkalmas stabü, szilárd gyógyszerkészítményekké való feldolgozáshoz. Az 1. ábra egy diagramot mutat be, amely az N-acetü-neuraminsav-nátriumsó-trihidrát röntgenkrisztallográfiás analízissel kapott térszerkezeti képletét szemlélteti, amelyen minden egyes atom sorszáma is látható. Az alábbiakban részletesen ismertetjük a találmány szerinti N-acetü-neuraminsav-nátriumsó-trihidrátot. A találmány szerinti N-acetü-neuraminsav-nátriumsó-trihidrát a (B) szerkezeti képletű. Az N-acetü-neuraminsav-anhidrid önmagában ismert vegyület. Nátriumsóját előállíthatjuk például úgy, hogy az anhidridet egy nátrium-vegyület, így nátrium-hidroxid vagy nátrium-karbonát vizes oldatával semlegesítjük, majd az így kapott nátriumsót megfelelő módon elkülönítjük Az üy módon előáüított N-acetü-neuraminsav-nátriumsót kielégítő módon megszárítjuk majd finom porrá alakítjuk, és így használjuk a szokásos készítményekben. A hagyományos módon előállított N-acetü-neuraminsav-nátriumsónak a fenti hátrányai vannak, de ezek a hátrányok hatásosan kiküszöbölhetők ha a sót trihidrát-formájává alakítjuk. A találmány szerinti N-acetü-neuraminsav-nátriumsó-trihidrátot különböző módokon állíthatjuk elő. Előáüíthatjuk például úgy, hogy az N-acetü-neuraminsav-nátriumsót vízben vagy víz és egy szerves oldószer megfelelő arányú keverékében feloldjuk, szükség esetén a keveréket melegítve, majd az oldatot vagy keverékét 2-3 napig, például szobahőmérsékleten állni hagyjuk és az így kapott kristályokat megfelelő módon elkülönítjük, például a sót kevéssé oldó oldószer hozzáadásával kicsapjuk, majd centrifugáljuk, szűrjük, vagy az oldószereket lepároljuk. Ezután a kristályokat csökkentett nyomáson szárítjuk A szerves oldószer lehet például előnyösen vízzel elegyedő poláris szerves oldószer, így etanol, aceton, acetonitril, tetrahidrofurán vagy dioxán. Ezek a szerves oldószerek az N-acetü-neuraminsav-nátriumsót előnyösen csak kissé oldják A találmány szerinti eljárásban legelőnyösebben az etanol alkalmazható, mivel az előáüított trihidrátból könnyen eltávolítható és az emberi szervezetre ártalmatlan. A víz és a szerves oldószer térfogataránya és az N-acetü-neuraminsavnátriumsó aránya az oldószerkeverékhez nem kritikus a találmány szerinti eljárásban, de az oldószerkeverék előnyösen több mint 50%, és kevesebb mint 80% szerves oldószert tartalmaz, és az N-acetü-neuraminsavnátriumsó aránya az oldószerkeverékhez előnyösen körülbelül 2:5-1:40, ha a trihidrátot nagy kitermeléssel akarjuk előállítani. Az, hogy az oldatot mennyi ideig hagyjuk állni és a kapott kristályokat mennyi ideig szárítjuk, a találmány szerinti eljárásban ugyancsak nem kritikus. A találmány szerinti trihidrátot úgy is előállíthatjuk, hogy az N-acetü-neuraminsav-nátriumsót kevés vízben feloldjuk (a NANA-Na/víz tömegaránya nem több mint körülbelül 1), majd az így kapott vizes oldatot szárítjuk, így képezve a trihidrátkristályokat. A trihidrátot úgy is előáüíthatjuk, hogy az N-acetümeuraminsav-nátriumsót zárt tartályban tároljuk, amelyben a relatív nedvességet a kívánt szinten tartjuk. Abból a célból, hogy iparilag elfogadható kristályosodási sebességet érjünk el, célszerű, ha a tartályban a relatív nedvesség 60-80%. Az N-acetü-neuraminsav-nátriumsó-trihidrát találmány szerinti előáüítását az alábbi - nem korlátozó jeüegű - példák részletesebben szemléltetik. A találmány szerinti eljárás gyakorlati előnyeire az összehasonlító példával kapcsolatban mutatunk rá. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
