203242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, valamint nematocid készítmények
1 HU 203 242 B 2 200 mg acetoxi-A faktor (amelyet a 2 176 182 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírás 11. példája szerint állítunk elő) 25 ml száraz diklór-metánban készült, hideg, 0-5 °C hőmérsékletű oldatához nitrogéngáz atmoszférában 0,3 ml piridint, majd 0,1 ml ptolil-tiono-klór-formiátot adunk. 4 óra reagáltatás után az elegyet diklór-metán és 2 n hidrogén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, egymást követően 2 n hidrogén-kloriddal, telített vizes hidrogén-karbonát-oldattal és NaG-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot 75 g Kieselgel 60-on kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A megfelelő frakciókat egyesítve 120 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. X,~p3 246,5 nm (emax 32,700) IR (j^ (CHBr3) 3550, 3460 (OH), 1720 (C02R) és 821 cm'1 (tolil) NMR 8 (CDCI3) többek között 0,71 (d, 6Hz; 3H) 0,96 (d, 6Hz; 3H), 1,00 (d, 6Hz; 3H), 1,06 (d, 6Hz; 3H), 1,86 (s; 3H), 2,03 (s; 3H), 2,37 (s; 3H), 3,40 (m; 1H), 3,91 (d, 10Hz; 1H), 4,28 (d, 5Hz; 1H), 4,90 (m; 1H), 6,06 (d, 5Hz; 1H), 7,02 (d, 8Hz; 2H) és 7,20 (d, 8Hz; 2H). 1. példa 5-Dezoxi-23-[E]-metoxi-imino-A faktor előállítása 87 mg, a 2. referencia példa szerint előállított köztitermék és 3 mg azobiszizobutironitril 3 ml száraz toluolban lévő oldatát visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és nitrogéngáz atmoszférában 192 mg tri(n-butü)-ónhidridet adunk hozz. 15 perc elteltével az oldatot lehűtjük, és bepároljuk. A visszamaradó olajat hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyében Kieselgel 60 párnán szűrjük át. A szűrletet bepároljuk, majd a kapott habot nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluátumot bepároljuk. így 10 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. (a] rí +1410 (C0.3, CHC13) ATM 245nm(emax28,000) IR jimax (CHBr3) 3480 (OH) és 1700 cm’1 (C02R), NMR 6 (CDC13) többek között 0,92 (d, 6Hz; 3H), 0,96 (d, 6Hz; 3H), 0,99 (d, 6Hz; 3H), 1,05 (d, 6Hz; 3H), 1,76 (s; 3H), 3,11 (m; 1H), 3,29 (d, 14Hz; 1H), 1,92 (d, 14Hz; 1H), 3,84 (s; 3H) és 3,81 (d, 6Hz; 1H). 2. példa 5-Dezoxi-A faktor előállítása 255 mg, a 3. referencia példa szerint előállított köztitermék 5 ml benzolban készült oldatát hozzáadjuk 0,54 ml tri(n-butü)-ón-hidridet és 5 mg azobiszizobutironitrilt tartalmazó forráshőmérsékletű oldathoz. 15 perc múlva a terméket az 1. példában leírt módon feldolgozzuk és tisztítjuk. így 43 mg cím szerinti terméket nyerünk fehér hab formájában. NMR 8 (CDC13) többek között 0,81 (d, 6Hz; 3H), 0,95 (d, 6Hz; 3H), 1,00 (d, 6Hz; 3H), 1,06 (d, 6Hz; 3H), 1,76 (s; 3H), 3,09 (m, 1H) és 5,2-5,5 (m; 3H). 3. példa 5-Dezoxi-23-acetoxi-A faktor előállítása 250 mg, a 7. referencia példa szerint előállított köztitermék és 50 mg azobiszizobutironitril 30 ml toluolban készült forráshőmérsékletű oldatához 0,75 ml tri(n-butü)-n-hidrid 25 ml toluolban készült oldatát adjuk hozzá két részletben. 7 óra elteltével a reakcióelegyet feldolgozzuk, és az 1. példa szerinti eljárással tisztítjuk. így 30 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. IR emax (CHBr3) 3500 (OH) és 1720 cm'1 (C02R) NMR 8 (CDC13) többek között 0,69 (d, 6Hz; 3H), 1,74 (s; 3H), 2,03 (s; 3H), 3,08 (m; 1H), 3,79 (m; 2H), 4,90 (m;lH) és 5,33 (m;2H). 4. példa 5-Dezoxi-23-keto-A faktor előállítása 2 ml benzolban lévő 157 mg, a 4. referencia példa szerint előállított köztiterméket 45 percen át reagáltatunk 0,3 ml tri(n-butil)-ón-hidrid és 4 mg azobiszizobutironitril 5 ml benzolban készült, visszafolyató hűtő alatt forralt oldatával. A terméket az 1. példában ismertetett módon dolgozzuk fel és tisztítjuk. így 25 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér hab formájában. [a]ft = +128° (c— 0,2, CHC13) 244,6 nm(emax = 24,100) IRejjjgxíCHBr.}) 35ÓO(OH)és 1712cm'1 (lakton+keton) NMR 8 (CDC13) 0,86 (d, 6Hz; 3H), 0,96 (d, 6Hz; 3H), 0,99 (d, 6Hz; 3H), 1,06 (d, 6Hz; 3H), 1,76 (s; 3H), 2,51 (s; 2H), 3,09 (m; 1H) és 3,80 (d, 5Hz; 1H). 5. példa 5,23-bisz(dezoxi)-A faktor előállítása a) 0,45 ml tri-(n-butil)-ón-hidrid toluolos oldatához 5 mg azobiszizobutironitril jelenlétében hozzáadunk 5 ml benzolban oldott 208 mg, az 5. referencia példa szerint előállított köztiterméket. A reakcióelegyet 15 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a terméket az 1. példában megadott módon dolgozzuk fel és tisztítjuk. így 15 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér hab formájában. l“] n,+172° (c=0,3, CH2Cl2) 236,4 (Emax 25,800) és 245 nm (í^ 29,500) IR (CHBr3) 3500 (OH) és 1702 cm-1 (lakton) NMR 8 (CDC13) többek között 0,68 (d, 5Hz; 3H), 0,94 (d, 6Hz; 3H), 0,99 (d, 6Hz; 3H), 1,04 (d, 6Hz; 3H), 1,76 (s; 3H), 3,08 (m; 1H), 3,42 (d, 10Hz; 1H) és 3,81 (d, 6Hz; 1H). b) 13 mg, a 6. referencia szerint előállított köztitermék és 1 mg azobiszizobutironitril 2 ml toluolban készült, visszafolyató hűtő alatt forralt oldatát nitrogéngáz atmoszférában 25 mg tri(n-butü)-ón-hidriddel reagáltatjuk. 1 óra elteltével a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. így 18%-os hozammal nyerjük a cím szerinti terméket. Ezt a terméket az a) eljárásban leírt módon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A kapott termék fizikai jellemzői azonosak az 5a) példa szerinti termék megfelelő jellemzőivel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
