203242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, valamint nematocid készítmények
1 HU 203242 B 2 2. Referencia példa 5-epi-Klór-23-[E]-metoxi-imino-A faktor előállítása 150 mg, az 1. referencia példa b) lépése szerint előállított köztitermék 2 ml száraz acetonitrüben és 0,15 ml szén-tetrakloridban készült oldatát nitrogéngáz atmoszférában 82 mg trifenil-foszfinnal reagáltatjuk. 1 óra elteltével az oldatot 50 ml etil-acetátba öntjük, és a szerves fázist vízzel, majd NaG-sóoldattal mossuk. A szerves fázist megszárítjuk, majd be pároljuk. A visszamaradó 189 mg gumit 1 ml diklór-metánban oldjuk, és lóg Merck Kieselgel 60 (0,037-0,062 mm) töltetű oszlopra visszük hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyének alkalmazásával. Az oszlopot azonos oldószereleggyel nyomás alatt eluáljuk és az eluátumot bepároljuk, így 96 mg cím szerinti terméket nyerünk hab formájában. X»x°1l 245(W27.500) IRemax (CHBrj) 3500 (OH) és 1718 cm'1 (lakton) NMR 6 (CDQj) többek között 0,91 (d, 6Ha; 3H), 0,96 (d, 6Hz; 3H), 1,00 (d, 6Hz; 3H), 1,04 (d, 6Hz; 3H), 1,94 (S; 3H), 3,12 (m; 1H), 3,29 (d, 24Hz; 1H), 3,83 (S;3H),4,17(S; 1H),4,40(S; lH)és5,56(S; 1H). 3. Referencia példa 5-epi-kJór-A faktor előállítása a) 35 ml száraz acetonitrilben lévő 3,0 g A faktort nitrogéngáz atmoszférában 4,7 ml szén-tetrakloriddal és 2,57 g trifenil-foszfinnal reagáltatunk. 1 1/4 óra elteltével a kapott nyers termékelegyet a 2. referencia példában leírt módon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. így 1,34 g cím szerinti vegyületet nyerünk sárga hab formájában. [a] ?£+145 (c=0,5, CHC13) 239 (e 35,000) és 245,5 nm (emax 36,500) IR Ejjj^ (CHBr3) 3500 (OH) és 1720 cm'1 (lakton) NMR 6 (CDG3) többek között 0,79 (d, 6Hz; 3H), 0,96 (d, 6Hz; 3H), 1,00 (d, 6Hz; 3H), 1,05 (d, 6Hz; 3H), 1,05 (d, 6Hz; 3H), 1,95 (s; 3H) 3,12 (m; 1H), 3,52 (s; 1H), 3,79 (dq; 11 és 2Hz; 1H), 4,16 (s; 1H), 4,40 (s; lH)és5,55(s;lH). b) 10 ml száraz tetrahidrofuránban lévő 1,2 g A faktort nitrogéngáz atmoszférában 3,2 g 2,2,2-triklóretil-foszfor-kloridáttal [(G3C-CH2-0)2P(=0)Q] reagáltatunk 3,41 ml N.N-di(izopropü)-etü-amin és 347 mg 4-dimetü-amino-piridin jelenlétében. 3 1/2 óra elteltével a kapott elegyet 100 ml éterrel meghígítjuk, és a szerves oldatot egymást követően n-hidrogénkloriddal, telített hidrogén-karbonáttal, vízzel, majd NaCl-oldattal mossuk. A szen es fázist szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 3,74 g gumit 300 g Mark Kieselgel 60-on kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az oszlopról az anyagot hexán és etü-acetát 4:1 arányú és 3:1 arányú elegyével eluáljuk, és az eluátumot bepároljuk, így 554 g cím szerinti vegyületet kapunk. A kapott termék NMR spektruma hasonló az előző a) eljárás szerint előállított termék NMR spektrumához. 4. Referencia példa 5-epi-Klór-23-Keto-A faktor előállítása 5 ml száraz tetrahidrofuránban lévő 646 mg 23-keto-A-faktort (amelyet a 2 176 182 A számú nagybritanniai szabadalmi leírás 21. példája szerint állítunk elő) nitrogéngáz atmoszférában 1,84 ml N,N-diizopropil-etil-aminnal és 375 mg 4-dimetü-amino-piridinnel, majd ezt követően 4,01 g 2,2,2-triklór-etilfoszfor-kloridáttal reagáltatunk. 1 1/2 óra elteltével a reakcióelegyet feldolgozzuk, és a 3. referencia példa b) eljárása szerinti módon tisztítjuk. így 446 mg cím szerinti vegyületet nyerünk hab formájában. tal ü.+154 ° (s 0,9, CHQ3) 246nrn(Emax23,000) IR (CHBr3) 3550 és 3480 (OH) és 1716 cm'1 (C02R) NMR 6 (CDG3) többek között 0,81 (d, 6Hz; 3H), 0,97 (d, 6Hz; 3H), 1,02 (d, 6Hz; 3H) 1,52 (s; 3H), 1,71 (s; 3H); 1,96 (s; 3H), 1,96 (s; 3H), 3,14 (m; 1H), 3,48 (s; 1H),3,71 (d, 10Hz; lH),4,17(s; lH),4,40(s; lH)és 2,48 (s;2H). 5. Referencia példa 5-epi-KJór-23-dezoxi-A faktor előállítása 978 mg 23-dezoxi-A faktor (amelyet a 2 176 182 A számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés 27. példája szerint állítunk elő), 2,85 ml N,N-diizopropüetil-amin és 290 mg 4-dimetü-amino-piridin 16 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához keverés közben nitrogéngáz atmoszférában hozzáadunk 2,67 g 2,2,2-triklór-etü-foszfor-kloridátot. 1 1/2 óra elteltével a reakcióelegyet a 3. referencia példa b) eljárásában leírt módon dolgozzuk fel és tisztítjuk. így 514 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. X&xOH244,6nm(emax 18,200) NMR 6 (CDG3) többek között 0,68 (d, 5Hz; 3H), 0,94 (d, 6Hz;3H), 1,01 (d,6Hz;3H), l,05(d,6Hz;3H), l,52(s; 3H), 1,59 (s; 3H), 1,95 (s; 3H), 3,12 (m; 1H), 3,42 (d, 9Hz; 1H), 3,66 (s; 3H), 4,17 (s; lH)és4,40(s; 1H). 6. Referencia példa 5-Metil-oxalát-23-dezoxi-A faktor előállítása 120 mg 23-dezoxi-A faktor, 60 mg kalcium-karbonát és 108 mg metü-oxalü-klorid elegyét 59 órán át keverjük, majd 40 ml 1:1 arányú 2 n hidrogén-klorid:dietü-éter elegyben megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel és NaQ-oldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A kapott 110 mg habot 25 g Kieselgel 60-on (0,037-0,062 mm) gyors-kromatográfiás eljárással (flash-kromatográfia) tisztítjuk. Az oszlopról az anyagot 5:1 arányú hexán és etü-acetát elegyével eluáljuk, és az eluátumot bepároljuk. így 24 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. ER p^ (CHBr3) 3470 (OH), 1770 és 1740 (OCOC02Me)és 1708 cm'1 (C02R) NMR 6 (CDG3) többek között 0,69 (d, 5Hz; 3H), 0,94 (d, 6Hz; 3H), 0,99 (d, 6Hz; 3H), 1,03 (d, 6Hz; 3H), 1,81 (s;3H), 3,38 (m; 1H), 3,42 (d, 10Hz; 1H), 3,91 (s; 3H) és 5,60 (m; 2H) 7. Referencia példa 5-p-ToliI-tiono-karbonát-23-acetoxi-A faktor előállítása 7 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
