203242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, valamint nematocid készítmények
1 HU 203 242 B 2 a (3) általános képletű vegyületekből megfelelő halogénezőszer alkalmazásával. Végezhetünk például klórozást egy (R140)2P(=0)C1 általános képletű vegyülettel való reagáltatással (a képletben R14 jelentése halogénezett alkilcsoport, például CC13CH2-) trialkilamin, például diizopropil-etil-amin és dimetil-aminopiridin jelenlétében. Más megoldás szerint a klórozást végezhetjük triaril-foszfin (példáü trifenü-foszfin) és szén-tetraklorid alkalmazásával oldószerben, például nihilben, így acetonitrüben. Az L helyettesítőként R12OC(-S)0- általános képletű csoportot tartalmazó (2b) általános képletű vegyületek előállíthatok a (3) általános képletű vegyületekből R12 OC(-S)Cl reagenssel megfelelő oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így diklór-metánban alacsony hőmérsékleten, például 0 °C hőmérsékleten való reagáltatással. Azok a (2b) általános képletű vegyületek, amelyekben L jelentése R1302CC(=0)0- a (3) általános képletű vegyületekből R1302CC(=0)C1 reagenssel alkálifém-karbonát, például kalcium-karbonát jelenlétében, oldószerben, például éterben, így dietü-éterben való reagáltatással állíthatók elő. Azokat a (3) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom vagy OR4 csoport és R3 jelentése hidrogénatom, vagy R2 és R3 a közrezárt szénatommal együtt C=0 csoportot alkotnak, a 2 176 182A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetik. Azok a (3) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 és R3 a közrezárt szénatommal együtt C-=NOR5 általános képletű csoportot képeznek [ahol R5 jelentése az (1) általános képletre megadott] előállíthatok a megfelelő 23-keto-vegyületekből H2NOR5 reagenssel [R5 jelentése az előzőekben megadott] való reagáltatással. A reagáltatást célszerűen -20 °C és+100 °C közötti, például -10 és +50 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Célszerűen a H2NOR5 reagenst só formájában alkalmazzuk, használhatunk például savaddíciós sót, így hidrogén-klorid-sót. Ha a reagáltatáshoz sót alkalma - zunk, a reagál tatást végezhetjük savmegkötő anyag jelenlétében. A megfelelő oldószerek közé tartoznak az alkoholok (például a metanol vagy az etanol), az amidok (például az N,N-dimetü-formamid, az N,N-dimetil-acetamid vagy a hexametü-foszforamid), az éterek (például a gyűrűs éterek, így a tetrahidrofurán vagy a dioxán) és az aciklusos éterek, például a dimetoxi-etán vagy a dietü-éter), a nitrilek (például az acetonitril), a szulfonok (például a szulfolán) és a szénhidrogének, így a halogénezett szénhidrogének (például a metüénklorid), valamint két vagy több ilyen oldószer elegye. Vizet is alkalmazhatunk segédoldószerként. Vizes reakcióközeg alkalmazása esetén a reagáltatást célszerűen puff erőit közegben végezzük, amelyet megfelelő savval, bázissal vagy pufferrel hozunk létre. A megfelelő savak közé tartoznak az ásványi savak, így a hidrogén-klorid vagy a kénsav, valamint a karbonsavak, így az ecetsav. A megfelelő bázisok közé tartoznak az alkálifém-karbonátok és -hidrogén-karbonátok, például a nátrium-hidrogén-karbonát, a hidroxidok, például a nátrium-hidroxid, valamint az alkálifém-kar boxilátok, így a nátrium-acetát. Megfelelő puffer a nátrium-acetát/ecetsav puffer. A találmányt a következőkben példákban mutatjuk be. A példákban a vegyületeket az„A faktor” származékaiként nevezzük meg. A faktorként az olyan (3) általános képletű vegyületet nevezzük, amelyben R1 jelentése izopropücsoport, R2 jelentése hidroxilcsoport, és R3 jelentése hidrogénatom. A referencia példákban a köztitermékek előállítását mutatjuk be. 1. Referencia példa a) 5-Acetoxi-23[E]-metoxi-imino-A faktor előállítása 3,13 g 5-acetoxi-23-keto A faktor (amelyet a 2 176 182A számú nagy-britanniai szabadalmi leírás 18. példájában ismertetett módon állítunk elő) metanolos oldatához 15 ml vízben oldott 2,8 g vízmentes nátrium-acetátot, majd 3,01 g metoxi-amin-hidrogénkloridot adunk. A kapott oldatot 1,5 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd etil-acetáttal meghígítjuk, és egymást követően 0,5 n hidrogén-kloriddal, vízzel, majd NaCl-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, majd közel szárazra pároljuk és a kapott piszkosfehér habot kromatográfiás eljárással 600 ml 0,037- 0,062 mm méretű Merck Kieselgel 60-on tisztítjuk Az oszlopot hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluáljuk, és az eluátumot bepároljuk. így 2,14 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen hab formájában. [“Id+1280 (c=l ,35, CHC13) >W (EtOH) 244 nm (e^ 27,250); IRp^ax (CHBrj) 3560,3480 (OH), 1733 (acetát), 1715 (C=0), 995 (C-O) NMR 8 (CDCI3) többek között 5,5-5,6 (m; 2H), 3,84 (S; 3H) 3,29 (d 15; H) 2,16 (S; 3H) b) 23[E]-Metoxi-imino-A faktor előállítása 1,88 g, az a) lépés szerint előállított köztitermék metanolos oldatát jégfürdőben hűtjük, 5,6 ml 1 n vizes nátrium-hidroxidot adunk hozzá, és az oldatot jégfürdőben 1,5 órán át keverjük. Ezután az oldatot etü-acetáttal meghígítjuk, és egymást követően 0,5 n vizes hidrogén-kloriddal, vízzel, majd NaCl-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott habot 400 ml Merck Kieselgel 60-on (0,0037- 0,062 mm) kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az oszlopról az anyagot hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluáljuk, és az eluátumot bepároljuk. így 1,429 g színtelen habot kapunk. A kapott habot hexánból kristályosítva nyerjük a tiszta cím szerinti vegyületet. Op.: 203 °C [«] D +132 °C (c= 1,21, CHC13), \nax (EtOH) 244 nm (e,^ 29200), IR£max (CHBr3) 3540 (OH), 1708 (C=0), 992 (C-O), NMR |i (CDClj) többek között 4,29 (t7; 1H), 3,84 (s; 3H), 3,29 (dl5; 1H) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
