203242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, valamint nematocid készítmények
1 HU 203 242 B 2 Kívánt esetben tartalmazhatnak a készítmények stabilizálószereket, összesülést gátló anyagokat, habzásgátlókat, viszkozitást szabályozó anyagokat, kötőanyagokat és tapadást elősegítő anyagokat, fotostabilizátorokat, valamint műtrágyákat és táplálkozást elősegítő anyagokat, vagy egyéb aktív anyagokat is. A találmány szerint előállított vegyületek más inszekticidekkel, akaricidekkel és nematocidekkel kombinálva is formálhatók készítményekké. A készítményekben a hatóanyag koncentrációja 0,01 -80 tömeg%, előnyösen 0,01 -40 tömeg%. A kereskedelmi forgalomba kerülő termékek általában koncentrált készítmények, amelyeket a megfelelő koncentrációra, például 0,001-0,0001 tömeg% koncentrációra használat előtt kell meghígítani. A következőkben ismertetjük az (1) általános képletű vegyületek találmány szerinti előállítását. A következő képletekben R1, R2 és R3 jelentése az előzőekben az (1) általános képletre megadottal megegyezik, kivéve ha más megjelölés szerepel. Az (1) általános képletű vegyületek előállítására egy (2) általános képletű vegyületet redukálunk [a (2) általános képletben L jelentése redukálással eltávolítható atom vagy csoport, például homolitikus redukálással eltávolítható atom vagy csoport, így például halogénatom (mint klór-, bróm- vagy jódatom), R12OC(=S)0- (ahol R12 jelentése 1 -6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, például fenilcsoport vagy (1-6 szénatomos alkil)-aril-csoport, például p-tolilcsoport) vagy R1302CC(-0)- (ahol R13 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport vagy etilcsoport)]. A redukálást végrehajthatjuk redukálószer alkalmazásával, például alkil-ón-hidriddel, így tri(n-butil)ón-hidriddel gyökös iniciátor, például peroxid, azobisz-izobutironitril vagy fény jelenlétében. A reagáltatást célszerűen megfelelő oldószerben, például szinhidrogénben, így hexánban, benzolban vagy toluolban végezzük. Alkalmazható ilyen oldószerek elegye is. A reagáltatást 0 °C és 200 °C közötti, előnyösen 20 °C és 130 6C közötti hőmérsékleten végezzük. Ha a (2) általános képletű vegyületben L jelentése halogénatom, ez a vegyület (2a) szerkezetnek felel meg, ha L jelentése a (2) általános képletű vegyületben R12OC(-S)0- vagy R1302CC(-0)0-, az ilyen vegyü - let a (2b) szerkezetnek felel meg. A (2a) általános képletű köztitermékek új vegyületek. Megjegyezzük, hogy némely (1) általános képletű vegyület, amelyben R2 jelentése a fentiek szerint helyettesített hidroxil-csoport, nem állítható elő az előzőekben ismertetett eljárás szerint. Ezen vegyületek előállítására mutatjuk be az alábbi eljárást, mely szerint az olyan (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 jelentése a fentiek szerint helyettesített hidroxilcsoport, az R2 helyettesítőként hidroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületekből állítjuk elő a helyettesített hidroxilcsoport kialakítására alkalmas reagenssel való reagál tatással, azaz alkilezéssel vagy acüezéssel. így például az acilezést végrehajthatjuk az R6COOH általános képletű sav vagy reakcióképes származékának alkalmazásával, például sav-halogenid (így savklorid), anhidrid vagy aktivált észter alkalmazásával. R6 jelentése hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport. A sav-halogenidekkel és anhidridekkel való acilezést kívánt esetben végrehajthatjuk savmegkötő anyag, például tercier amin (így trietü-amin, dimetüanilin vagy piridin), szervetlen bázis (így kalcium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát), valamint oxiránok, így rövidszénláncú 1,2-alkilén-oxidok (például etilén-oxid vagy propilén-oxid) jelenlétében, amelyek az acilezési reakció során felszabaduló hidrogén-halogenidet megkötik. A savakkal való acilezést célszerűen kondenzálószerek, például karbodiimid, így N,N’-diciklohexilkarbodiimid, vagy N-etil-N’-y-dimetil-amino-propilkarbodiimid; karbonil vegyület, így karbonil-diimidazol; vagy izoxazólium-só, így N-etü-5-fenü-izoxazólium-perklorát jelenlétében végezzük. Az aktivált észtereket célszerűen in situ állíthatjuk elő például 1-hidroxi-benzotriazolnak kondenzálószer jelenlétében való alkalmazásával (kondenzálószerként például az előzőekben megnevezetteket alkalmazhatjuk). Más eljárás szerint az aktivált észter előre is elkészíthető. Az acilezési reakciót nemvizes reakcióközegben, célszerűen -20 °C és 100 °C közötti, például -10 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A formüezést végezhetjük hangyasav aktivált származékával, például N-formil-imidazollal vagy hangyasav-ecetsav-anhidriddel szokásos reakciókörülmények mellett. Az éterezést R7Y általános képletű reagens alkalmazásával végezzük (R7 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése kilépőcsoport, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy szénhidrogén-szulfonüoxi-csoport, például mezil-oxi- vagy tozil-oxi-csoport vagy halogénezett alkanoil-oxi-csoport, így diklóracetoxi-csoport). A reagáltatást végezhetjük oly módon, hogy Grignard-reagens, például metil-magnézium-halogenid, így metil-magnézium-jodid alkalmazásával magnézium-alkoxidot állítunk elő, vagy trialkil-szili-metü-magnézium-halogenidet, például trimetil-szüü-metil-magnézium-kloridot alkalmazunk, majd az R7Y általános képletű reagenssel végzünk reagáltatást. Más eljárás szerint a reagáltatást végezhetjük ezüstsó, például ezüst-oxid, ezüst-perklorát, ezüstkarbonát vagy ezüst-szalicilát vagy ezek elegyének jelenlétében, ez a rendszer különösen alkalmas akkor, ha az éterezést alkil-halogenid (például metü-jodid) alkalmazásával végezzük. Az éterezést célszerűen oldószerben, például éterben, így dietü-éterben végezzük. A (2) általános képletű vegyületek a megfelelő (3) általános képletű 5-hidroxi-vegyületekből állíthatók elő. így a (2a) általános képletű vegyületek előállíthatok 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
