203241. lajstromszámú szabadalom • Új makrolid hatóanyagokat tartalmazó nematocid készitmények, eljárás az új makrolid vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 241 B 2 A találmány tárgya eljárás új, parazitaellenes, elsősorban nematocid hatású vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint az új vegyületeket tartalmazó nematocid készítmények. A 2 166 436 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban az S 541 jelölésű antibiotikumok előállítását ismertetik, amelyek egy új Streptomyces faj fermentációs termékei és a fermentléből izolálhatok. Arra a felismerésre jutottunk, hogy az S 541 jelölésű antibiotikumokból a vegyületek egy további csoportja állítható elő kémiai módosítással. A találmány szerint előállított új vegyületek parazitaellenes, főleg nematocid aktivitásúak és/vagy más aktív vegyületek előállításának hasznos köztitermékei. így a találmány tárgya egyrészt az (I) általános képle tű vegyületek előállítása - a képletben R jelentése 1 -4 szénatomos alkücsoport, R1 jelentése metü-, etü- vagy izopropücsoport és OR2 jelentése hidroxilcsoport vagy tri(l-4 szénatomos alkü)-szüü-csoporttal helyettesített hidroxilcsoport. Az „alldl” megjelölés akár alkücsoportként, akár az (I) általános képletű vegyület valamely csoportjának részeként fordul elő, egyenes- vagy elágazóláncú lehet. Ha -OR2 jelentése helyettesített szüil-oxi-csoport, a szüücsoport három azonos vagy különböző 1 -4 szénatomos alkü helyettesítőt hordozhat. Az (I) általános képletű vegyületekben a R csoport lehet például metü-, etü-, n-propü- és n-butü-csoport, előnyösen etücsoport. Az (I) általános képletű vegyületekben R1 előnyös jelentése izopropücsoport. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben -OR2 jelentése hidroxücsoport, különösen előnyösek. Különösen fontos az az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyület, amelyben R jelentése etücsoport, R1 jelentése izopropücsoport és -OR2 jelentése hidroxilcsoport. Amint azt az előzőekben már említettük, a találmány szerint előáüított vegyületek parazitaeüenes, elsősorban nematocid anyagokként, és/vagy más hatásos vegyületek előállításának köztitermékeként alkalmazhatók. Ha a találmány szerint előáüított vegyületeket köztitermékekként alkalmazzuk, az -OR2 csoport védett hidroxücsoport lehet. Ezek túlnyomó többsége oltalmi körön kívüli. Megjegyezzük, hogy az üyen csoportoknak minimális további funkciós helyük lehet, hogy elkerüljük az ezeken a helyeken bekövetkező reakciókat, a védőcsoportoknak olyanoknak keü lenniük, hogy lehetőség legyen a hidroxücsoportok szelektív regenerálására. Az üyen védőcsoportok jól ismertek a szakirodalomban, üyeneket ismertetnek például Theodora W. Greene: ,.Protective Groups in Organic Synthesis” (Wüey-Interscience, New York, 1981) és a J. F. W. McOmie: „Protective Groups in Organic Chemistry” (Plenum Press, London, 1973) szakirodalmi helyeken. Az OR2 képletű védett hidroxücsoportok közé tartoznak például a fenoxi-acetoxicsoport, a szüü-oxi-acetoxi-csoport, például a trimetü-szilü-oxi-acetoxi-csoport és a terc-butü-dimetüszüü-oxi-acetoxi-csoport, valamint a szüü-oxi-csoport, például a trimetü-szüü-oxi-csoport és a terc-butfl-dimetü-szüü-oxi-csoport. Köztitermékekként elsősorban az üyen csoportokat tartalmazó találmány szerint előáüított vegyületeket alkalmazzuk. A találmány szerint előáüított vegyületek parazita - eüenes, főleg nematocid aktivitásúak, különösen jelentős endoparazita és ektoparazita eüenes hatásuk. A találmány szerint előállított vegyületek ennek megfelelően jól használhatók áüatok és emberek endoparazitás és/vagy ektoparazitás fertőzéseinek kezelésére. Az ektoparaziták és az endoparaziták megfertőzik az embert és számos áüatot, különösen gyakoriak tenyészáüatoknál, pl. sertésnél, juhnál, marhánál, kecskénél, baromfinál (pl. csirkénél és pulykánál), lónál, nyúlnál, vadmadaraknál, kaütkában tartott madaraknál, valamint háziáüatoknál, például kutyánál, macskánál, tengerimalacnál, egérnél és hörcsögnél. Az áUatáüomány parazitás fertőzése, amely anémiához, alultápláltsághoz és súlyvesztéshez vezet, vüágszerte a gazdasági veszteségek egyik jelentős okozója. A fenti áüatoknál és/vagy embernél endoparazitás fertőzést okozó nemzetségek közé tartoznak például az Ancylostoma, Ascaridia, Ascaris, Aspicularis, Brugia, Bunostomum, Capülaria, Chabertia, Cooperia, Dictyocaulus, Dirofüaria, Dracunculus, Enterobius, Haemonchus, Heterakis, Loa, Necator, Nematodirus, Nematospiroides (Heligomosoides), Nippostrongylus, Oesophagostomum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parascaris, Strongylus, Strongyloides, Syphacia, Toxascaris, Toxocara, Trichonema, Trichostrongylus, Trichineüa, Trichuris, Triodontophorus, Uncinaria és Wuchereria nemzetségek Az áüatokat és/vagy az embert megfertőző ektoparaziták közé tartoznak például az ízeltlábú ektoparaziták, például a csípő rovarok, a húslégy, a bolhák, a tetvek, atkák, szívó rovarok, kuüancsok és más kétszárnyú rovarok. Az áüatokat és/vagy az embert megfertőző ektoparazita nemzetségek közé tartoznak például az Ambylomma, Boophüus, Chorioptes, Cuüiphore, Demodex, Damalinia, Dermacentor, Dermatobia, Gasterophilus, Haematobia, Haematopinus, Haemophysalis, Hyalomma, Hypoderma, Ixodes, Linognathus, Lucilia, Melophagus, Oestrus, Otobius, Psorergates, Psoroptes, Rhipicephalus, Sarcoptes, Solenopotes, Stomosys és a Tabanus nemzetségek. A találmány szerint előáüított vegyületeket mind in vitro, mind in vivo hatásosnak találtuk az endoparaziták és az ektoparaziták egész sora eüen. A vegyületek antibiotikus aktivitása kimutatható pl. szabadon élő nematódák, például Caenorhabiditis elegáns eüen kifejtett aktivitásukkal. Azt találtuk, hogy a találmány szerint előáüított vegyületek in vivo hatásosak parazita nematódákkal szemben, például Nematospiroides dubiusszal szemben. A találmány szerint előáüított vegyületek gombaellenes hatással is bírnak, például a Candida faj törzseivel szemben, például Candida albicansszal és Candida 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
