203238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladáscsökkentő hatású triciklusos oxindol-származékok előállítására
1 HU 203 238 B 2 A népesség 3-4%-át érintő reumatoid arthritist az ízűletek gyulladása és fájdalma jellemzi. Bár a reumatoid arthritis kóroktana nem ismeretes, szteroid és nem-szteroid gyógykezelést egyaránt alkalmaznak a betegség tüneteinek enyhítésére. A találmány szerinti vegyületek, azaz a triciklusos oxindol-karboxamidok a nem-szteroid kemoterápiás anyagok közé tartoznak. A hatásos nem-szteroid gyulladásgátló szert, a Piroxicamot [4-hidroxi-2-metfl-N-(2-piridfl)-2H-l,2- benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid] a 3 591 584. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Újabban egyszerű nem-szteroid oxindol-3-karboxamid-származékok gyulladásgátló hatását írták le (3 634 453. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A találmány szerint azt találtuk, hogy új triciklusos oxindol-karboxamid-származékok hatásos gyulladáscsökkentő szerek. E vegyületek &z(l)és (3) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetüeg elfogadható bázisos sóik, amelyekben Y oxigén-vagy kénatom, X =CH- csoport, vagy amennyiben Y oxigénatom, X jelentése nitrogénatom is lehet, Rj 1-3 szénatomos alkil-vagy fenücsoport, R3 hidrogénatom vagy metilcsoport és R2 adott esetben klóratommal, metütiocsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy egy vagy két fluoratommal szubsztituált fenilcsoport, adott esetben egy vagy két metilcsoporttal szubsztituált 2-tiazolil-csoport, dihidro-2-tiazolü-csoport, metil-5-izotiazolil-, -3-izoxazolil- vagy -2-oxazolilcsoport, adott esetben metilcsoporttal szubsztituált benztiazolilcsoport, adott esetben metü-, etüvagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 2-tiadiazolil-csoport, adott esetben metücsoporttal szubsztituált piridü-csoport vagy dimetil-2-pirimidinil-csoport, és Rs metü-2-tiazolil-, 2-tiazolil- vagy difluor-fenücsoport. Előnyösek azok az(l) általános képletű vegyületek, amelyekben Y jelentése oxigénatom, X jelentése =CH- csoport, R3 jelentése hidrogénatom és Rj jelentése a fenti. Különösen előnyben részesítjük azokat a fenti vegyületeket, amelyekben R] etücsoportot és R2 2-tiazolil-, 4-metil-2-tiazolil-, 4-fluor-fenü- vagy 5-metü-2-tiazolü-csoportot jelent. Előnyben részesítjük azokat &z(l) általános képletű vegyületeket is, amelyekben Y kénatomot, X -CH-csoportot, R3 hidrogénatomot jelent és Rj jelentése a fenti. Különösen előnyösek azok a tienovegyületek, ahol Rj etilcsoportot és R2 5-metü-2-tiazolü-csoportot jelent. Előnyben részesítjük azokat a (3) általános képletű vegyületeket, ahol Y oxigénatomot jelent, és Rj jelentése a fenti. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R5 jelentése 5-metü-2-tiazolil- vagy 2-tiazolilcsoport.és Rj etücsoportot jelent. E csoportban előnyben részesítjük azon (3) általános képletű vegyületeket is, amelyekben Y kénatomot jelentés Rj jelentése a fenti. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R5 5-metü-2-tiazolü-csoportot és Rj etücsoportot jelent. A találmány szerinti vegyületek előáUítására egy megfelelő amint egy oxindol-észterrel reagáltatunk a 2. reakcióvázlat szerint, ahol Rj és R2 jelentése a fenti, és R jelentése 1-4 szénatomszámú alldlcsoport. E reakciót közömbös oldószerben hajtjuk végre. Előnyösek a protonálatlan aromás oldószerek, mint például a benzol, toluol vagy xüol. A gyakorlatban a reagenseket alkalmas oldószerben hozzuk össze, és az oldószer visszafolyatási hőmérsékletéig melegítjük Az aminolízis végrehajtásához előnyösen legalább ekvimoláris mennyiségű észtert és amint használunk, bár különösen előnyös aminfelesleget, például két ekvivalenst alkalmazni. A reakcióban képződő alkoholmeüéktermék eltávolításának elősegítése céljából molekulaszitákat tartalmazó Soxhletkészüléket csatlakoztatunk a kondenzátorhoz. Az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén a reakció általában 45-60 perc alatt végbemegy. A termék izolálása céljából a reakciókeveréket lehűtjük és a terméket leszűrjük, vagy a reakcióelegyhez vizes savas oldatot adunk, majd a terméket extraháljuk és az oldószert eltávolítjuk. Tisztításhoz átkristályosítást vagy kromatográfiát alkalmazunk. A találmány szerinti vegyületek előáüításához használt kiindulóanyagok kereskedelmi forgalomban vannak, vagy könnyen előáüíthatók az alább leírt, vagy ismert módszerek segítségével. Megjegyezzük, hogy sok nem-szteroid gyuüadásgátló szer közös tulajdonsága a savas jeüeg. A találmány szerinti összes oxindol-karboxamid hasonló természetű és hatásos proton-forrás. A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetüeg elfogadható sói szintén gyógyászati reagensek, ahol a só előnyös kationja például ammonium-, nátrium- és káliumion. A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetüeg elfogadható sóit szokványos módszerekkel áüítjuk elő, mint például savat adva a gyógyszerészetileg elfogadható és a fenti előnyös kationok egyikét tartalmazó bázis ekvivalens mennyiségét tartalmazó vizes oldathoz, majd a keveréket bepárolva a kívánt termékhez jutunk. Bázisként hidroxidokat, oxidokat vagy karbonátokat használunk. 5 10 16 20 25 30 36 40 45 50 55 60 2
