203238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladáscsökkentő hatású triciklusos oxindol-származékok előállítására
1 HU 203 238 B 2 Mint fentebb említettük, a találmány szerinti oxindol-karboxamidok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik hasznos gyulladásgátló szerek. Értékes vegyületek a reumatoid arthritis és rokon betegségek gyulladásgátló szerekkel szemben érzékeny duzzadásos és gyulladásos tüneteinek enyhítésére. A vegyületeket mint önálló gyógyászati anyagokat vagy gyógyászati anyagkeverékeket általában a gyógyszertechnológiában használatos gyógyszerészeti hordozókkal elkeverve alkalmazzuk. Például orálisan alkalmazhatók tabletták és kapszulák formájában, amelyek segédanyagokat, mint keményítőt, tejcukrot vagy például bizonyos típusú agyagot tartalmaznak. Orálisan elixírek vagy orális szuszpenziók formájában alkalmazhatók, amelyek a hatóanyagokat emulgeáló és/vagy szuszpendálószerekkel együtt tartalmazzák. Parenterálisan injekciók alakjában adagolhatok; ehhez a vegyületeket vagy alkalmas származékaikat steril vizes oldatokká alakítjuk. E vizes oldatokat szükség esetén megfelelően kell pufferezni és egyéb oldott anyagokat, például glükózt vagy sót kell tartalmaztok, amelyek az oldatokat izotóniássá teszik. Az ízületi gyulladásban szenvedő betegek gyulladását vagy duzzanatát csökkentő dózist a tünetek természete és foka határozza meg. Általában kezdetben kis dózisokat adunk és a dózist az optimális szint eléréséig növeljük. Általában azt találjuk, hogy orális alkalmazásnál nagyobb adagok szükségesek azonos hatás eléréséhez, mint parenterális alkalmazásnál. Szokásosan mintegy 10-300 mg/testsúly-kg hatóanyag egyszeres vagy többszörös dózisegységekben orálisan adva hatásosan csökkenti a gyulladást és duzzadást. A vegyületek gyulladásgátló aktivitásának kimutatása és összehasonlítása standard eljárással, a karragenin-okozta patkányláb-ödéma-próba segítségével történhet [Winter C. A és munkatársai, Proc. Soc. Exp. Bioi. 3,544 (1962)]. Gyulladásgátló szerekként való felhasználásukon kívül a találmány szerinti vegyületek asztma, légcsőhurut és pikkelysömör kezelésére is alkalmasak, és fájdalomcsillapító szerekként is használhatók A következő példák kizárólag a találmány további ismertetésére szolgálnak A mágneses magrezonancia (NMR) spektrumokat 60 MHz-nél vettük fel deuterokloroformban (CDC13), perdeutero-dimetil-szulfoxidban (DMSO-d6) vagy deutérium-oxidban (D20), vagy a példákban megadott egyéb oldószerekben oldva, és a csúcsok helyzetét a tetrametil-szilán vagy nátrium-2,2-dimetü-2-szilapentán-5-szulfonát abszorpciós vonalához viszonyított eltolódás formájában adjuk meg, ppm-ben (rész per millió rész) kifejezve. A csúcs alakjára a következő rövidítéseket használjuk s, szingulett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiple«; b, széles. 1. példa N-(5-MetiI-tiazol-2-il)-5-etil-6-oxo-6,7- dihidro-furo[2,3-f]indol-7-karboxamd, (l)Rl= -C2H5, R2=5-metil-tiazol-2-il, R3=H, X=-CH ésY=0 12,4 g (45,2 mülimól) etü-5-etil-6-oxo-5,6-dihidrofuro[2,3-f]indol-7-karboxilátot és 10,3 g (90,5 millimól) 2-amino-5-metü-tiazolt 452 ml benzolban oldunk és 45 percig visszafolyatás közben forraljuk a kondenzátort 4A molekulaszitákkal megtöltött Soxhlet-készülékkel összekötve. Utána a reakcióelegyet 1 liter diklórmetán és 500 ml jéghideg 1 n sósavoldat elegyéhez adjuk A szerves rétegeket elválasztjuk magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepárdjuk A maradékot diklór-metánból átkristályosítva 11,3 g (73% kitermelés) várt terméket kapunk op. 196-201 <,C. NMR (CDC13): 1,32 (J-7Hz, -CH3), 2,39 (J-lHz, -CH3), 3,83 (J-7Hz, NCH2-), 4,45(-CH), 6,61 (ArH), 7,02 (ArH), 7,60 (J-2Hz, ArH) és 7,92 (-CH tiazol) ppm. Elemanalízis Cl7H1503N 3S-re: C H N számított 59,8 4,4 12,3 talált 59,6 4,5 12,5 2. példa Az 1. példa eljárását alkalmazva és a megfelelő észterből és aminból kiindulva a következő vegyületeket állítjuk elő: (6) általános képlet R, R2 Op.,°C NMR (CDC13) delta * n-C3H7 (a) képlet 118-125 0,98 (J=7Hz, -CH3), = 1,75 (J=7Hz, -CH2-), * 2,36 (-CH3), 3,74 » (J=-7Hz,NHC2-),6,7 * (Arh), 7,07 (ArH), 7,02 * (ArH), 7,58 (J=2Hz, ArH) és 7,87 (-CH) -CH3 (a) képlet 193-195 2,4 (-CH3), 3,32 (NCH3), 6,78 (ArH), 7,05 (ArH) és 7,62 (ArH) -CjHj ^képlet 172-182 l,29(J=7Hz,-CH3), 2.42 (-CH3), 3,95 (J=7Hz,NCH2),6,70 (ArH), 7,0 (ArH), 7,52 (ArH) és 8,10 (ArH)-C2H5 fo) képlet 192-197 (CDCl3-DMSO-d6), 1,32(J-7Hz,-CH3), 2.42 (-CH3), 3,92 (J=7Hz, NCH2-), 6,75 (ArH), 6,79 (J=2Hz, ArH), 7,07 (ArH), 7,61 (J=2Hz, ArH) és 7,67 (ArH)-C^Hj (d) képlet 195-197 l,29(J-7Hz,-CH3), 3,89(J=7Hz,NCH2), 4,40 (-CH), 6,64 (ArH), 7,0-7,6 (ArH) és 7,92 (ArH) -CaHj (^képlet 191-194 (CDa3-DMSO-d6), 1,29 (J=7Hz, CHj), 2,79 (-CHj), 3,89 (J=7Hz, NCH2-),4,69(-CH), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
