203236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purinil- és pirimidinil- ciklobutánok előállítására
1 HU 203 236 B 2 jük és a diklór-metánt vákuumban eltávolítjuk. így a cisz-és transz-termékek 1:1 arányú keverékét kapjuk, akitermelés 11,6 g. A cisz- és transz-izomerek 1:1 arányú keverékét nagynyomású folyadék-kromatográfiával („Water’s Prep 500”) 500 ml kovasavgél-oszlopon szétválasztjuk, az eluálást 2,5% etil-acetát/hexánnal végezve, 2 g keverék/100 ml/perc terheléssel, majd az oszlopot 200 ml/perc áramlási sebességgel eluálva (összesen 10 g keveréket használunk fel). Az úgynevezett „Peak shaving” technikát használva az egyik izomert a másik rovására feldúsítjuk, úgy, hogy a keveréket az oszlopon háromszor visszacirkuláltatjuk. így 2,1 g transzepoxidot és 2,48 g cisz-epoxidot kapunk. A cisz- és transz-izomerek alternatív szétválasztása A cisz- és transz-epoxidok 1:1 arányú nyers keverékének 58 g mennyiségét izoláljuk két külön m-klór-peroxi-benzoesavas oxidációból, amit két 27,05 g mennyiségű [(2-ciklobuten-1 -il-metoxi)-metil]-benzolból végzünk, a fent leírt eljárást alkalmazva. Két egyforma 29 g mennyiségű részt két külön 3,5 literes kovasavgél-oszlopon tisztítunk, 5% etil-acetát/pentánnal eluálva. A lényegileg tiszta (la,2a,4a)-2-[(fenil-metoxi)-metil]-5-oxa-biciklo[2.1 .Ojpentánt tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 4,02 g előállítani kívánt vegyületet kapunk. Azokat a frakciókat, amelyek l:l-nél nagyobb arányban tartalmazzák a transzepoxidot, egyesítjük és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, így 20,5 g transz-epoxidban dúsított keveréket kapunk. A transz-epoxidban dúsított keveréket tovább tisztítjuk preparatív nagynyomású folyadék-kromatográfiával („Water’s Prep 500”), két egymás után elhelyezett 500 ml-es kovasavgél-oszlopon, az eluálást 5% etü-acetát/pentánnal végezve, a terhelés 4 g keverék egyszerre (250 ml/perc áramlási sebességgel). Dy módon összesen 20,5 g anyagot vittünk fel. Az ún. Peak shaving technikát alkalmazva az egyik izomert a másik rovására feldúsítjuk, s keveréket az oszlopon egyszer visszacirkulálva. Dy módon 6,91 g lényegüeg tiszta (la, 2a, 4a)-2-[(fenil-metoxi)-metü]-5-oxa-biciklo[2.1.Ojpentánt izolálunk. Az összes kitermelés 10,92 g. Alternatív epoxidálási reakció 0,80 ml (7,8 mmól) benzonitril és 170 mg (1,7 mmól) kálium-hidrid-karbonát keverékéhez 12 ml metanolban 523 mg (3,0 mmól) [(2-ciklobuten-1-U- metaxi)-metil]-benzolt adunk 12 ml kloroformban, majd 1 ml 30%-os hidrogén-peroxidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten argonatmoszférában 92 órán át gyorsan keverjük. Ezután a reakciókeveréket 75 ml 5%-os nátrium-tioszulfát-oldatba öntjük és 200 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot 200 ml vízzel, 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az éteres extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az étert vákuumban eltávolítjuk. így 1,1 g nyers keveréket kapunk, ezt a nyers anyagot 100 ml Merck-kovasavgélen tisztítjuk, először 500 ml hexánnal, majd 1000 ml 2,5% etil-acetát/hexánnal eluálva. A cisz- és transz-epoxidot tartalmazó valamennyi frakciót egyesítjük. Az illó anyagokat vákuumban eltávolítjuk, így 478 mg terméket kapunk, amely a cisz-, illetve transz-izomerek 1:2,5 arányú keveréke. D) (7 a,2ß,4ß)-2-[2-Amino-6-(fenil-metoxi)-9H-purin-9-il]-4-[(férni-metoxi)-metil]-ciklobutanol 1,21 g (5,0 mmól) frissen szárított (65 C, 0,1 mbar nyomáson, éjszakán át) 2-amino-6-benzü-oxi-purint és 571 mg (3,0 mmól) (la,2a,4a)-2-[(fenü-metoxi)metil]-5-oxa-biciklo[2.1.0]-pentánt argonatmoszférában feloldunk 13 ml száraz dimetü-formamidban. A reakciókeverékhez szobahőmérsékleten 60%-os nátrium-hidridet (60 mg, 1,5 mmól) adunk és a reakciókeveréket 3 napig 110 °C-on tartjuk. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük és a dimetflformamidot vákuumban 40 °C-on lepároljuk, így kapjuk a nyers terméket, mint barna, szilárd anyagot. Ezt a maradékot 8 ml diklór-metánban részben feloldjuk és 500 ml Whatman LPS1 kovasavgél-oszlopon tisztít- ~ juk, először 1500ml diklór-metánnal, majd 300 ml 2% metanol/diklór-metánnal eluálva, 20 ml-es frakciókat szedve. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az illó anyagokat vákuumban eltávolítjuk, így 336 mg cím szerinti vegyületet kapunk, mint színtelen * szilárd anyagot. Alternatív reakció 57,1 mg (0,30 mmól) (1 a,2a,4a)-2-[(fenü-metoxi)metil]-5-oxa-biciklo[2.1.0]pentán, 121,0 mg (0,50 mmól 24 órán át 80 °C-on 1 mbar nyomáson, foszforpentoxid felett szárítva) 2-amino-6-benzil-oxi-purin és 61,0 mg (0,23 mmól) 18-korona-6(l,3 ml, 3 A molekulaszitán szárított) szulfdánnal készített szuszpenziójához keverés közben szobahőmérsékleten argonatmoszférában 60%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót (7,0 mg, 0,175 mmól) adunk. A keveréket 110 °C-ra felmelegítjük, ekkor homogén oldatot kapunk. Az oldatot 21 órán át 110 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és a reakciót 0,025ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk. Az oldószer legnagyobb részét 0,4 mbar nyomáson ledesztilláljuk, így narancsszínű olajos maradékot kapunk. Ezt a maradékot kovasavgélen (Merck 230-400 mesh) kromatografálva tisztítjuk, metilén-diklorid, 1%, 2%, majd 3% metanol/metiléndikloriddal eluálva, így 54,8 mg tiszta kapcsolt terméket kapunk. E) (1 a,2ß,3a)-9-[2-Hidroxi-3-(hidroxi-metil)ciklo-butilj-guanin 336 mg (0,78 mmól) (1 a,2ß,4ß)-2-[2-amino-6-(fenü-metoxi)-9H-purin-9-il)-4-[(fenü-metoxi)-metü] -ciklobutanolt 3 ml száraz desztillált tetrahidifofuránban -78 °C-on argonatmoszférában 30 ml folyékony ammóniához adunk. Az elegyhez keverés köz5 10 16 20 26 30 35 40 45 60 55 60 5
