203236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purinil- és pirimidinil- ciklobutánok előállítására
1 HU 203236 B 2 ben 165 mg (7,2 mmól) finomra vágott nátriumot adunk, amikor a keverék sötétkék színű lesz, a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a keveréket még 10 percig keverjük. Ezután a reakciót kis részletekben hozzáadott ammónium-kloriddal leállítjuk, az adagolást addig végezve, amíg az elegy színtelen lesz. Az illó anyagokat eltávolítjuk úgy, hogy lassú nitrogénáramot vezetünk a reakciókeveréken át, így kapjuk a nyers terméket, mint színtelen szilárd anyagot. Ezt a nyers, szilárd anyagot 20 ml vízben feloldjuk és a pH-értékét 12,6-ról 1 n sósav-oldat hozzáadásával 7,0-ra állítjuk be. Amikor a pH-érték eléri a 10-et, a termék elkezd kiválni az oldatból. A kivált terméket centrifugálással izoláljuk és 2 x 4 ml hideg vízzel mossuk. Az így kapott színtelen szilárd terméket vákuumban éjszakán át szobahőmérsékleten szárítjuk. 134 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja bomlás közben 246 °C. Elemi összetételaCjoH^NjC^. 125 H20 képletre: számított: C 43,74 H5.72 N 25,51% talált: C 43,43 H5.53 N 25,83%. 2. példa (la,2ß,3a)-3-( 6-Amino-9H-purin-9-il)-2-hidroxi-ciklobután-metanol A) (la,2ß,4ß)-2-(6-Amino-9H-purin-9-ü)-4-[(fenil-metoxi)-metü]-ciklobutanol 557 mg (4,125 mmól) szárított adenin és 523 mg (2,75 mmól, lásd 1/C példa) (la,2a,4a)-2-[(fenü-metoxi)-metil]-5-oxabiciklo[2.1.0]pentán keverékét argonatmoszférában részlegesen feloldjuk 5,5 ml száraz dimetü-formamidban. Ehhez az elegyhez 95 mg (0,69 mmól) kálium-karbonátot, majd 330 mg (1,25 mmól) 18-korona-ó-étert adunk és a keveréket 50 órán át 110 °C-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, és az illó anyagokat vákuumban 40 °C-on eltávolítjuk. így kapjuk a nyers terméket, mint barna, szilárd anyagot, ezt a maradékot 10 ml diklór-metánban részlegesen feloldjuk és 250 ml Whatman LPS1 kovasavgél-oszlopon tisztítjuk, először 750 ml diklór-metánnal, majd 2000 ml 2,5% metanol/diklór-metánnal eluálva. A tiszta, előállítani kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az illó anyagokat vákuumban eltávolítjuk. 212 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd termék alakjában. B) (1 a,2ß,3a)-3-(6-Amino-9H-purin-9-il)-2-hidroxi-ciklobután-metanol 200 mg (0,615 mmól) (la,2ß,4ß)-2-(6-amino-9H- purin-U)-4-[(fenü-metoxi)-metü]-ciklobutanolt 40 ml vízmentes etanol és 20 ml ciklohexán keverékében feloldunk. Az oldathoz 140 mg 20%-os palládium-hidroxidot adunk és a keveréket 24 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután még 70 mg 20%-os palládiumhidroxi-katalizátort adunk a reakcióelegyhez és 8 és 10 óra múlva még 70 mg katalizátor részleteket. Az elegyet összesen 66 órán át melegítjük visszafolyatással, majd millipore szűrőn megszűrve a katalizátort eltávolítjuk és a katalizátort körülbelül 10 ml etanoUal mossuk. Az illó anyagokat vákuumban eltávolítva színtelen szilárd anyag alakjában kapjuk a nyers terméket. Ezt az anyagot 5 ml vízben feloldjuk és 50 ml HP-20 oszlopon tisztítjuk, 600 ml 50% acetonitrilvíz/-víz gradienssel eluálva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk és a vizes részt liofüizáljuk. így 59 mg terméket kapunk színtelen szüárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja bomlás közben 240 °C. 3. példa (la,2ß,3a)- 2-A minő- 1,9-dihidro-9-[2-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-ciklobutil]-8~metil-6H-purin-6-ott 74 mg (0,3 mmól) (la, 2ß, 3a)-9-[2-hidroxi-3-(hidroxi-metü)-ciklobutil]-guanin és 278 mg (1 mmól) vas(II)-szulfát. 7 H20 16 ml 1 M kénsavval készített oldatán az oxigén nyomok eltávolítása céljából nitrogént buborékoltatunk át. 30 perc múlva a reakcióelegy fölé argont rétegzünk és 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 500 mg (4 mmól, 70%-os vizes oldat) terc-butühidrogénperoxid 3 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd 1 n nátrium-hidroxiddal semlegesítjük és az így kapott sötétbarna szuszpenziót centrifugálva viszkózus barna üledéket távolítunk el. A tiszta, színtelen felülúszót HP-20 oszlopra (2,5 x 15 cm) visszük, amit előbb 1 liter vízzel, majd víz-25% acetonitril/víz lineáris gradiensével eluálunk. A tiszta anyagot tartalmazó frakciókat koncentráljuk és liofilizáljuk, így 37 mg cím szerinti terméket kapunk, mint fehér szüárd anyagot, olvadáspontja bomlás közben 228-232°C. 4. példa (la,2b,3a)-2-Amino-8-bróm-l,9-dihidro-9-[2-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-ciklobutil]-6H-purin-6-on 225 mg (0,9 mmól) (1 a,2ß,3a)-9-[2-hidroxi-metü)-ciklobutü]-guanint 35 ml vízben szobahőmérsékleten szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 5 perc alatt brómos vizet csepegtetünk (amit úgy készítünk, hogy 2 ml brómot 75 ml vízben keverünk és 10 perc múlva a felülúszót dekantál juk). Ez alatt az adagolás alatt a szuszpenzió 5 percre oldattá alakul, majd újra csapadék jelenik meg. A szuszpenzió egy alikvot részét dimetü-formamidban feloldjuk és vékonyrétegen kromatografáljuk (kovasavgél, kloroform/metanol/tömény ammónia 6:3:1) ez azt mutatja, hogy a reakció csak részleges. Ezután még 2 ml brómos vizet adunk az elegyhez, ekkor a vékonyrétegkromatogram azt mutatja, hogy nyomokban kiindulási anyag maradt vissza. Ekkor még 0,5 ml brómos vizet adunk hozzá. Összesen körülbelül 1 óra reakcióidő után a reakciókeveréket 0 °C-ra lehűtjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, hideg vízzel mossuk és szárítjuk, így 292 mg nyers, cím szerinti terméket kapunk. Ennek 120 mg részletét forró vízből átkristályosítva 112 mg cím szerinti terméket kapunk, mint csaknem fehér szilár anyagot, amelynek olvadáspontja 240 °C felett van. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
