203236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purinil- és pirimidinil- ciklobutánok előállítására
1 HU 203 236 B 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására. Az (I) általános képletben és a leírásban a szimbólumok jelentése a következő: R1 (b), (c) vagy (d) képletű csoport, illetve (a) vagy (e) általános képletű csoport, és utóbbiakban Xj halogénatom, metil-vagy aminocsoport; X2 hidrogén- vagy halogénatom, metü- vagy etilcsoport. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rj egy (b) vagy (c) képletű csoport. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik vírusölő hatású szerek, amelyek vírusos fertőzések kezelésére használhatók emlős fajokban, így háziállatokban, például kutyákban, macskákban, lovakban és más háziállatokban, továbbá emberekben és madárfajokban, például csirkékben és pulykákban. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rj egy (b) vagy egy (c) általános képletű csoport, hatásosak a herpes simplex vírus 1 és 2, a varicella-zoster vírus, a cytomegalo-vírus és a vaccinia vírus ellen. Ezek a vegyületek hatásosak lehetnek még számos retrovirus és más DNS vírusok ellen. A fent említetteken kívül más DNS vírusok, például más herpes vírusok (például Epstein-Barr vírus, pseudo-rabies vírus és hasonlók), más poxvírusok (például majompox és myxoma), papovavírusok (például papülomavírusok), hepatitis B vírus és adenovírusok. A retrovírusok például az emberre ható vírusok, így a humán immunelégtelenség vírusa (HÍV) és a humán T-sejt limfotrop I és H vírusok (HTLV-I és H) és azok a vírusok, amelyek más állatokat megtámadnak, így a macskafélék leukémia vírusa, patkány- és egérfélék leukémia vírusa és a lovakat fertőző anemia vírus. Valamennyi (I) általános képletű vegyület, kivéve azokat, amelyek képletében R j egy (e) általános képletű csoport, amelyben X2 metücsoport, egy (e) általános képletű csoport, amelyben X2 hidrogénatom, egy (a) általános képletű csoport, amelyben Xj brómatom, egy (d) általános képletű csoport, egy (a) általános képletű csoport, amelyben X1 metücsoport, egy (a) általános képletű csoport, amelyben Xj aminocsoport vagy egy (4) általános képletű csoport, amelyben X2 jódatom, hatásosak a herpes simplex 1 és 2 vírus, a variceüa-zoster vírus, a cytomegalo-vírus és a vaccinia vírus eüen. Ezek a vegyületek hatásosak a fent említett retrovírusok és más DNS vírusok eüen is. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rj egy (e) általános képletű csoport, amelyben X2 metücsoport, egy (e) általános képletű csoport, amelyben X2 hidrogénatom, egy (a) általános képletű csoport, amelyben Xj brómatom, egy (d) képletű csoport, egy (a) általános képletű csoport, amelyben Xj metücsoport, egy (a) általános képletű csoport amelyben Xj aminocsoport vagy egy (c) általános képletű csoport, amelyben X2 jódatom, valószínűleg hatásosak a fentemlített különböző NDS vírusok és retrovírusok eüen, kivéve a herpes simplex 1 és 2 vírust, a variceüa-zoster vírust, a cytomegalovírust és a vaccinia vírust. Belső fertőzéseknél a vegyületek beadhatók orálisan vagy parenterálisan, a fertőzés kezeléséhez hatásos mennyiségben. A dózis természetesen függ a fertőzés súlyosságától, de általában körülbelül 1,0- 30 mg/kg testtömeg tartományú. A szem vagy más külső szövetek, például a száj és bőr fertőzéseinél a készítmények a páciens testének fertőzött részén kenőcs, krém, aeroszol, zselé, por, borogatóvíz, szuszpenzió vagy oldat (például szemcsepp) alakjában használhatók. A vegyület koncentrációja az oldószerben vivőanyagban) természetesen függ a fertőzés súlyosságától, de általában körülbelül 0,1-7 tömeg% tartományú. Az új vegyületeket a találmány szerint előállíthatjuk az ismert kémiai vegyületből, az l-klór-3- (hidroxi-metü)-ciklobutánból, amely a cisz és transz diasztereomerek racém keveréke. Először megvédjük a vegyület hidroxi-metücsoportját, például szüücsoportot tartalmazó védőcsoportot, így egy gátolt triszubsztituált szilücsoportot (például terc-butü-difenü-szilü-, di-terc-butü-metü-szüü- vagy triizopropüszilücsoportot) vagy tritü-, szubsztituált tritü- (például 4-monometoxi-tritü- vagy 4,4’-dimetoxi-tritücsoportot) vagy benzü-védőcsoportot használva. A vegyület megvédése egy (II) általános képletű vegyületet eredményez, amelynek képletében a P védőcsoport megvédi a hidroxicsoportot attól, hogy az elkövetkező reakciókban részt vegyen. Ez a védett ciklobután a cisz- és transz-izomerek keveréke. A benzücsoporttal való megvédést végezhetjük úgy, hogy az l-klór-3-(hidroxi-metü)-ciklobutánt benzübromid jelenlétében, poláris aprotikus oldószerben, így dimetü-formamidban, dimetü-szulfoxidban vagy tetrahidrofuránban nátrium-hidriddel kezeljük. Ahidroxicsoport megvédését terc-butü-difenü-szilücsoporttal végezhetjük úgy, hogy az l-klór-3-(hidroxi-metü)-ciklobután dimetü-formamidos oldatát imidazol jelenlétében terc-butü-difenü-szüü-kloriddal kezeljük. A hidroxicsoport megvédését tritü- vagy szubsztituált tritücsoporttal végezhetjük úgy, hogy i) az 1- klór-3-(hidroxi-metü)-ciklobután piridines oldatát tritü-kloriddal vagy szubsztituált tritü-kloriddal kezeljük, ii) az l-klór-3-(hidroxi-metü)-ciklobután dimetü-formamidos oldatát 4-N,N-dimetü-amino-piridin jelenlétében tritü-kloriddal vagy szubsztituált tritü-kloriddal kezeljük vagy ni) az l-klór-3-(hidroximetü)-ciklobután diklór-metános oldatát trietü-amin jelenlétében tritü-kloriddal vagy szubsztituált tritükloriddal kezeljük. A (II) általános képletű vegyületből a hidrogén-klorid lúgos eltávolításához bázist, így kálium-terc-butoxidot használunk poláris aprotikus oldószerben, így dimetü-szulfoxidban vagy tetrahidrofuránban, így a megfelelő (Hl) általános képletű vegyületet kapjuk mint racém keveréket. A hidrogén-klorid eltávolításához más bázist, így lítium-diizopropü-amidot is használhatunk oldószerben, így tetrahidrofuránban. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
