203236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purinil- és pirimidinil- ciklobutánok előállítására
1 HU 203 236 B 2 Ha egy (Hl) általános képletű vegyületet epoxiddá alakítunk, persavat, így m-klór-peroxi-benzoesavat használva, akkor a megfelelő (IV) általános képletű vegyületet kapjuk, mint a cisz- és transz diasztereomerek racém keverékét. A diasztereomerek szétválasztását a szokásos módszerekkel végezve, kapjuk az előállítani kívánt (V) általános képletű transz-sztereoizomert mint racém keveréket. A transz-epoxid előnyös képzését úgy is végezhetjük, hogy egy (ül) általános képletű vegyidet metanolos oldatát puffer, például kálium-hidrogén-karbonát vagy egybázisú kálium-foszfát/nátrium-hidroxid jelenlétében benzonitril/30%-os hidrogén-peroxid keverékével kezeljük. Egy (V) általános képletű epoxid nukleofil szubsztitúciója, a reakcióhoz a (Vm) képletű vegyületet használva bázis, így kálium-karbonát, nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid jelenlétében, aprotikus poláris oldószerben, így dimetü-formamidban, dimetü-szulfoxidban vagy szulfolánban (tetrametilén-szulfon), egy megfelelő (IX) általános képletű vegyületet eredményez. Adott esetben a reakciót végezhetjük egy fémkelátképző katalizátor, így 18-korona-6 (1,4,7,10,13,16- hexaoxaciklo-oktadekán) vagy 15-korona- 5(1,4,7,10,13-pentaoxaciklo-pentadekán) jelenlétében. Egy (IX) általános képletű vegyületből a védőcsoportokat eltávolítva olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Rj egy (b) általános képletű csoport. Ha egy (IX) általános képletű vegyületben a P védőcsoport benzilcsoport, akkor a P csoportnak és a purin O-benzilcsoportjának az egyidejű eltávolítását elvégezhetjük nátriumot használva folyékony ammóniában vagy hidrogenolízissel (például palládium-hidroxid/szén, ciklohexén és etanol jelenlétében) vagy diklór-metánban bór-trikloridot használva. Úgy is eljárhatunk, hogy először eltávolítjuk a purin-O-benzilcsoportját, vizes-alkoholos ásványi savat használva, majd eltávolítjuk a P csoportot, például nátriumot használva folyékony ammóniában vagy hidrogenolízissel. Ha a P védőcsoport szilü-védőcsoport, akkor a P csoportot eltávolíthatjuk fluoridiont (például tetrabutü-ammónium-fluoridot tetrahidrofuránban) használva. A purin O-benzilcsoportját eltávolíthatjuk vizes-alkoholos ásványi savval hidrogenolízissel vagy nátriummal folyékony ammóniában. Úgy is eljárhatunk, hogy először hidrogenolízissel eltávolítjuk a purin O-benzil-csoportját, majd fluoridiont használva eltávolítjuk a P szililcsoportot. Ha a P védőcsoport tritü- vagy szubsztituált tritilcsoport, akkor a P csoportnak és a purin O-benzilcsoportjának az eltávolítását egyidejűleg végezhetjük, vizes-alkoholos ásványi savat használva. Egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben Rj (c) képletű csoport, úgy állíthatunk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet a (XX) képletű vegyülettel reagáltatunk a (VII) általános képletű vegyületek előállítására ismertetett eljárásokkal, és ezután a P védőcsoportot eltávolítjuk. Ha a P védőcsoport benzilcsoport, akkor ezt a csoportot hidrogenolízissel (például palládium-hidroxid/szén, ciklohexén, etanol jelenlétében) vagy nátriummal folyékony ammóniában távolít juk el. Azokat a (XXXIII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X2 metilcsoport-, klór-, bróm-, jódatom, vagy aminocsoport, előállíthatjuk a (XXXIV) képletű vegyületből kiindulva a szakterületen ismert eljárásokkal [például: M. J. Robins és munkatársai: J. Med. Chem., 27,1486 (1984)]. így például a (XXXIV) képletű vegyületet vas(H- szulfát jelenlétében, vizes kénsavban terc-butil-hidrogén-peroxiddal kezelve, olyan (XXXIII) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Xj metilcsoport. A (XXXTV) képletű vegyületet dimetil-formamidban száraz hidrogén-kloriddal és m-klór-peroxi-benzoesawal kezelve, olyan (XXXIII) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Xj klóratom. A (XXXIV) képletű vegyületet vizes metanolban jód-monokloriddal kezelve, olyan (XXXIII) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Xj jódatom. A (XXXIV) képletű vegyületet bró-. mos vízzel kezelve, olyan (XXXIV) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Xt brómatom. Egy olyan (XXXHI) általános képletű vegyüle- ; tét, amelynek képletében Xj brómatom, vizes hidra- . /innal visszafolyatással melegítve olyan (XXXIII) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képleté-. ben Xj aminocsoport. -Azokat a (XXXIII) általános képletű vegyületeket,.» amelyek képletében Xj fluoratom, előállíthatjuk, olyan (XXXIII) általános képletű vegyületekből, amelyek képletében Xj bróm- vagy jódatom és amelyekben az amino- és/vagy hidroxücsoportok adott esetben . atil-, például acetil- vagy benzoücsoporttal védettek. A vegyületet fluoridionnal (például nátrium- vagy kálium-fluoriddal oldószerben, így dimetil-formamidban vagy tetrabutü-ammónium-fluoriddal tetrahidrofuránban) kezeljük, majd az adott esetben jelen lévő acil-védőcsoportot eltávolítjuk, például katalitikus nátrium-metoxiddal metanolban vagy metanolos ammóniát használva, így olyan (XXXIII) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében X2 fluoratom. A (XXXVI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X2 hidrogénatom, fluoratorn'metU-, etilcsoport, előállíthatjuk úgy, hogy egy megfelelő (XXXVII) általános képletű vegyületet bázis, így kálium-karbonát, nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid jelenlétében, aprotikus poláris oldószerben (például dimetü-formamidban, dimetü-szulfoxidban vagy szulfolánban), adott esetben 18-korona-6 vagy 15-korona-5 jelenlétében egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, így egy (XXXVIII) általános képletű köztiterméket kapunk. A P védőcsoportot eltávolítva olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R j egy (e) általános kepletű csoport. így például ha P benzücsoport, akkor ezt a csoportot eltávolíthatjuk hidrogenolízissel (például palládi5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
