203233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklusos imidek aril-piperazinil-alkoxi származékai és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 233 B 2 magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 3,92 g sárga habot kapunk. Ezt a nyersanyagot szilícium-dioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként metanol és etil-acetát 5:95 arányú elegyét használjuk, így először 360 mg el nem reagált kiindulási anyagot, majd a kívánt terméket kapjuk. A terméket dietil-éterből kristályosítjuk és szárítjuk. 2,34 g fehér szilárd anyagot kapunk, amely vékonyréteg kromatográfiás analízis szerint homogén és 135-137 °C-on olvad (szilícium-dioxid). Elemanalízis a C23H32N4OS képlet alapján: számított: C%-62,13, H% = 7,62, N%-12,60; talált: C% = 62,10, H%-7,28, N% = 12,49. 23. példa 8-{3-[4-(l,2-Benzizotiazol-3-ü]-l-piperazinü]propiloxi}-8-azaspiro[4,5]dekán-7-on-hidroklorid 4,7 g 8-{3-[4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil]-propiloxi}]-7-hidroxi-8-azaspiro[4,5]dekán-9-o n, 80 ml diklór-metán és 40 ml trifluor-ecetsav elegyéből oldatot készítünk, ehhez 1,8 ml trietü-szilánt csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. 1,5 óra múlva kiindulási anyag nem marad az elegyben vékonyréteg kromatográfiás analízis szerint. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etü-acetáttal hígítjuk. Először telített vizes nátrium-karbonáttal, majd telített NaCl-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk és metanol és etü-acetát 5:95 arányú elegyével eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Nem sikerül a szabad bázis kristályosítása. A szabad bázis hidroklorid-sóját dietüéterből kicsapjuk, és diklór-metán és etü-acetát, valamint hexán elegyéből átkristályosítva 1,36 g terméket kapunk tűk formájában. Op.: 194-197 °C. A termék vékonyréteg kromatográfiás analízis szerint homogén (szüícium-dioxid). Elemanalízis a C23H32N402S HQ képlet alapján: számított: C% = 59,39, H% = 7,15, N% = 12,05; talált: C%-58,93, H%-7,14, N%= 11,74. 24. példa 8-{3-[4-(2-Metoxi-fenil)-l-piperazinil]-propiloxi}-7-hidroxi-8-azaspiro[4,5]dekán-9-on 5,0 g 8-{3-[4-(2-metoxi-fenü)-l-piperazinü]-propüoxi}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion, 300 ml metanol és 100 ml diklór-metán oldatához keverés közben 1,8 g nátrium-bórhidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. 18 óra múlva a reakciót 2 ml 20%-os vizes káliumhidroxid és 100 ml víz oldatával befagyasztjuk. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, és a szerves frakciókat egyesítjük, szárítjuk magnézium-szulfát felett, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, és metanollal és etü-acetáttal (10:90) eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk. Viszkózus olajat kapunk, melyet dietü-éter és hexán elegyéből átkristályosítva 1,949 g fehér kristály keletkezik. Op.: 107-110 °C. A termék vékonyréteg kromatográfiás analízissel kimutatva homogén (szüícium-dioxid). Elemanalízis a C23H35N304 képlet alapján: számított: C% = 66,16, H% = 8,45, N% = 10,06; talált: C% = 65,92, H% = 8,38, N% = 10,09. 25. példa 8-{3-4-(2-Metoxi-fenü)-l-piperazinü-propüoxi}-8-azaspiro[4,5]dekán-7-on-hidrokloridszeszkvihidrát 8-{3-[4-(2-metoxi-fenü)-l-piperazinü]-propüoxi}- 7-hidroxi-8-azaspiro[4,5]dekán-9-onból, 60 ml diklór-metánból és 60 ml trifluor-ecetsavból készített oldathoz egy részletben 1,26 ml trietü-szüilánt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. Ezután az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 100 ml 5%-os vizes kálium-hidroxiddal hígítjuk és etü-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egymás után 10%-os vizes kálium-hidroxiddal, telített NaCl-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az oldószer eltávolítása után 3,09 g nyersanyagot kapunk, melyet dietil-éterből átkristályosítunk. Ez a 2,2 g anyag trifluor-acetát-sónak mutatkozik. A bázist felszabadítjuk etü-acetát és telített vizes nátrium-karbonát közötti megosztással. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A szabad bázis hidroklorid-sóját dietü-éter és diklór-metán elegyéből kicsapva kapjuk. 1,436 g fehér kristályt kapunk. Op.: 140-142 °C. Elemanalízis és NMR szerint 1,5 hidrát szerkezetet kapunk. Elemanalízis a C23H35N303 HQ1,5H20 képlet alapján: számított: C%=59,40, H% = 8,45, N% = 9,03; talált: C%=59,52, H% = 8,26, N% = 8,86. 26. példa 8-(2-Bróm-etüoxi)-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion 30 g 8-hidroxi-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion és 600 ml vízmentes metü-cianid oldatához 57 ml N,N- diizopropü-etü-amint és 42,4 ml 1,2-dibróm-etánt adunk. Az elegyet 70 °C-ra melegítjük keverés közben. 7 óra múlva már nem folytatjuk a melegítést, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 48 óra hosszat. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk, a maradékot etü-acetátban felvesszük, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szüícium-dioxidon kromatografáljuk, diklór-metánnal eluáljuk, és az eluátumot kis mennyiségű dietü-éterből átkristályosítjuk. 25,57 g fehér kristályt kapunk. Op.: 75-77 °C. Elemanalízis aCjjHj 6BrNo3 képlet alapján: számított: C% - , H% = , N% =; talált: C% - , H% = , N% =. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
