203233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklusos imidek aril-piperazinil-alkoxi származékai és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 233 ß 2 eredményt az előző napi kontroll kísérletekkel vetjük össze. A VI reakciókat használjuk arra, hogy bármilyen általános gyöngítő hatást kiértékeljünk a gyógyszernél, míg a CRF reakciókból értékeljük ki a „szorongás gátló” hatást, melyet a „CRF-konfliktus” periódus alatt a 5 megnövekedett reakció jelez. Az összes teszt vegyületet 10 cm3/kg térfogatban fecskendezzük be intraperitoneálisan, és az előkezelési intervallum rendszerint 1/2 óra. A találmány szerint előállított néhány vegyülettel elért eredményt a 2. táblázat mutatja. 2. táblázat Szorongás oldó hatás Vegyület Geller-dózis (mg/kg i.p.yCRF arány 8-{3-[4-(3-Metil-fenil)-l-piperazinil]-propü-oxi}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion-hidroklorid-hemÍhidrát 10 mg/kg i.p/7,5 (referencia vegyület) Klorodiazepoxid 10 mg/kg i.p73,6 A találmány szerint előállított vegyületek hasznos 20 fogadott módszer [Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med., 95,729 analgetikumok, mivel az emlősökben a fájdalmat ké- (1957)]. A 3. táblázat a teszteredményeket mutatja, pesek csökkenteni. A vegyületek hatását 2-fenü-l,4- azaz a találmány szerint előállított néhány vegyület benzokinon-indukált vonaglási teszttel demonstrál- analgetikus hatását, juk egéren, amely az analgetikumok kimutatására el-3. táblázat Analgetikus aktivitás Vegyület Fenilkinon rángási teszt ED50 mg/kg s.c. 8-{3-[4-(l ,2-benzizotiazol-3 -ü)-1 -piperazinil]propüoxi}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion-hidroklorid-hemüiidrát 8-{3-[4-(2-Metoxi-fenil)-l-piperazinü]-propiloxi}-8-azaspiro[4,5]-dekán-0,9 7,9-dion hidroklorid-hemihidrát 1,1 (Referenciavegyületek) Pentazokin 1,3 A találmány szerint előállított vegyületek hatásos mennyiségeit különböző módon adagolhatjuk a pácienseknek, például orálisan kapszula vagy tabletta formájában, parenterálisan, steril oldat vagy szuszpenzió 45 formájában, és bizonyos esetekben sterü oldat formájában intravénásán. A szabad bázis végtermékek önmagukban is hatásosak, és gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sóik formájában is adagolhatok stabilitás, könnyű kristályosíthatóság és megnövelt oldékonyság céljából. A gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sók előállításához szervetlen savakat, például sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat és perklórsavakat, valamint szerves savakat, például borkősavat, citromsavat, ecetsavat, borostyánkősavat, maleinsavat, fűm ársavat és oxálsavat használhatunk A hatóanyagokat adagolhatjuk orálisan, például inert oldószerrel vagy ehető hordozóval összekeverve, vagy zselatin kapszulába zárva, vagy tablettává présel- 60 ve. Orális gyógyászati adagolás céljából a hatóanyagokat segédanyagokkal keverhetjük össze, és adagolhatjuk tabletta, pirula, kapszula, elixir, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi stb. formájában. Ezek a készítmények rendszerint legalább 0,5% hatóanyagot tartalmaznak, de ez a gyógyszerfonna függvényében változhat, és rendszerint 4-70 tömeg% egységenként. A hatóanyag ezekben a készítményekben olyan mennyisé- 50 gű, hogy megfelelő dózist kapjunk Az előnyös készítmények előállítása úgy történik, hogy az orális egységdózis forma 1-300 mg hatóanyagot tartalmaz. A tabletták, pirulák kapszulák és pasztillák tartalmazhatnak még kötőanyagot, például mikrokristályos cellu- 55 lózt, tragantmézgát vagy zselatint, segédanyagot, például keményítőt vagy laktózt, szétesést elősegítő szert, például alginsavat vagy primogélt, kukorica keményítőt, kenőanyagot, például magnézium-sztearátot vagy Sterotexet, csúszást elősegítő szert, például kolloid szilikon-dioxidot, édesítőszert, például szacharózt 4
