203233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklusos imidek aril-piperazinil-alkoxi származékai és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 233 B 2 vagy szacharint, ízesítőszert, például fodormentát, metil-szalicilátot, vagy narancsízt. Ha a dózis egységforma kapszula, akkor a fenti anyagokon kívül folyékony hordozóként zsírolajat is tartalmazhat. Egyéb dózisegység formák más különböző anyagokat is tartalmazhatnak, melyek a dózisegység fizikai formáját módosítják, például bevonatot. A tablettákat vagy pirulákat bevonhatjuk cukorral, sellakkal vagy más enteroszolvens bevonó anyaggal. A szirup a hatóanyagon kívül szacharózt tartalmazhat édesítőszerként, és bizonyos konzerváló szereket, festékeket, színezékeket és ízesítő anyagokat is tartalmazhat A különböző segédanyagok szükségszerűen gyógyászatüag tiszták és nem toxikusak a felhasznált mennyiségben. Parenterális gyógyászati alkalmazásra a hatóanyagot oldat vagy szuszpenzió formájában adagolhatjuk. Ezek legalább 0,1% hatóanyagot tartalmazhatnak, de ez 0,5 és 30 tömeg% között változhat. Az üyen készítményekben a hatóanyag mennyisége olyan, hogy megfelelő dózist kapjunk. Az előnyös készítmények olyanok, hogy egy parenterális egység 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmaz. Az oldatok vagy szuszpenziók a következő komponenseket is tartalmazhatják: steril hígítószert, például injekciós vizet, fiziológiai sóoldatot, rögzített olajokat, polietilén glikolokat, glicerint, propüén-glikolt vagy más szintetikus oldószert, antibakteriális szert, például benzü-alkoholt vagy metü-parabéneket. Antioxidánsokat, például aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogén-szulfitot. Kelátképző szereket, például etüén-diamint, tetraecetsavat, puffereket, például acetátokat, citrátokat vagy foszfátokat, tónusbeállító szert, például nátrium-kloridot vagy dextrózt. Parenterális készítményeket, eldobható fecskendők vagy többszörös dózist tartalmazó fiolákat alkalmazhatunk melyek üvegből vagy műanyagból vannak. A találmány szerint előállított vegyületek közül a következőket említhetjük meg példaképpen: 8-{3-[4-(3-klór-fenil)-l-piperazinil]-propüoxi}-8- azaspiro-[4,5]dekán-7,9-dion; 8-{3-[4-(3-metü-feml)-l-piperaziml]-propüoxi}-8- azaspiro-[4,5]dekán-7,9-dion; 8-{3-][4-(2,3-dimetü-fenü)-l-piperazinil]-propüoxi}- 8-azaspiro-[4,5]dekán-7,9-dion; 8-{3-[4-(3-trifluor-metil-fenil)-l-piperazinü]-propiloxi}-8-azaspiro-[4,5]dekán-7,9-dion; 8-{3-[4-(3-metoxi-fenü)-l-piperazinil]-propüoxi}-8- azaspiro-[4,5]dekán-7,9-dion; 8-{2-[4-(2-metoxi-fenil)-1 -piperazinil]-etoxi}-8- azaspiro-[4,5]dekán-7,9-dion; 8-{3-[4-(2-metoxi-fenü)-1 -piperazinil]-propiloxi}-8- azaspiro-[4,5]dekán-7,9-dion; 8-{3-[4-(3-metü-tio-fenil)-l-piperazinil]-propüoxi}- 8-azaspiro-[4,5]dekán-7,9-dion; 8-{3-[4-(2-pirimidinü)-l-piperazinü]-propüoxi}-8- azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion; 8-{3-[4-(l ,2-benzitiazol-3-ü)-1 -piperazinilj-propiloxi}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion; 8-{2-[4-(l ,2-benzizotiazol-3-il)-1 -piperazinü]-etoxi}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion; 8-{3-[4-(2-benzotiazolil)-l-piperazinü]-propUoxi}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion; N-{3-[4-(3-klór-fenil)-1 -piperazinüj-propfloxij-ftálimid; N -{3-[4-(2-metü-fenil)-1 -piperazinfl]-propüoxi}-ftálimid; N-{3-[4-(3-metil-fenü)-1 -piperazinü]-propüoxi}-ftálimid; N-{3-[4-(3-triflor-metü-fenil)-1 -piperazinüj-propiloxi}-ftálimid; N-{3-[4-(2-metoxi-fenU)-l-piperazinU]-propüoxi}ftálimid; N-{3-[4-(3-metü-tio-fenil)-l-piperazinü]-propfloxi}ftálimid; n-{3-[4-( 1,2-benzizotiazol-3-ü)-l -piperazinflj-propiloxi}-ftálimid; N-{3-[4-(2-kinolinü)-l-piperazinü]-propüoxi}-ftálimid; N-{3-[4-(l ,2-benzizotiazol-3-ü)-1 -piperazinil]-propüoxi}-8-azaspiro[4,5]dekán-7-on; és 8-{3-[4-( 1 -(2-metoxi-fenü)-piperazinil])-propüoxi-8- azaspiro[4,5]dekán-7-on. Az alábbi példákkal a találmány további részleteit szemléltetjük. 1. példa 8-Hidroxi-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion 5 g 8-oxaspiro[4,5]dekán-7,9-diont és 2,1 g hidroxil-amin-hidrokloridot 75 ml vízmentes piridinben 80 °C hőmérsékletre melegítünk keverés közben nitrogénáramban. 18 óra múlva az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük. A szilárd anyagot leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot dietü-éterrel alaposan eldörzsöljük. A dietü-étert vákuumban elpárologtatjuk, és így 3,2 g terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely vékonyréteg kromatográfiásan kimutatva homogén. Op.: 69-71 °C. 2. példa N-(3-Bróm-propiloxi)-ftálimid 2,0 g N-hidroxi-ftálimid és 2,49 ml 1,3-dibrómpropán 50 ml vízmentes metil-cianiddal készített oldatához 4,27 ml N,N-diizopropü-etüamint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. 4 óra múlva az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk. A maradékot dietü-éterrel eldörzsölve 2,53 g fehér szilárd homogén anyagot kapunk vékonyréteg kromatográfiás analízis szerint. Elemanalízis a Cj 1H10BrNO3 képlet alapján: számított: C% = 46,50, H% = 3,54, N%=4,93 talált: C%- 46,87, H% = 3,50, N%-4,93. 3. példa 8-(3-Bróm-propüoxi)-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion 5,22 g 8-hidroxi-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion, 5,8 ml 1,3-dibróm-propán, 3,9 g kálium-karbonát és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
