203232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridil- és pirimidinil-származékok előállítására
1 HU 203 232 B 2 A találmány tárgya eljárás új piridü- és pirimidinüszármazékok előállítására. Fennáll az igény a mentális rendellenességek kezelésére alkalmas hatásos gyógyászati készítmények kidolgozására, amelyek sokkal hatásosabbak és kevesebb mellékhatást mutatnak fel, mint a gyógyászati gyakorlatban jelenleg alkalmazott készítmények. A jelenlegi gyakorlatban használt antipszichotikus készítmények számos extrapiramidális mozgási rendellenességet (például akut disztóniás reakciót és késői mozgászavart hoznak létre) és alig hoznak létre javulást a skizofrénia negatív szimptómáiban (például korlátozott vagy tompult érzelmi reakció). Az antidepressziós készítmények legnagyobb hátránya, hogy a betegek 30-40%-ánál nem csökkentik a depressziót. Az anxiolitikus készítmények alkalmazása gyógyszerfüggőséget hozhat létre. Különböző piridü- és pirimidinü-piper-azin-származékok ismertek a gyógyászatban, amelyek a központi idegrendszerre hatnak Ezek közül említünk meg néhányat. Az azaperon [(VEI) képletű vegyület] neuroleptikus hatású hatóanyag, a butirofenon-származékok közé tartozik és nyugtató hatású sertéseknél. A buspiron [(IX) képletű vegyület] anxiolitikus hatású vegyület. A vegyület anxiolitikus hatását valószínűleg az 5HT-receptorokon keresztül fejti ki. A találmányunk szerinti piridü- és pirimidinü-piperazin-származékok, amelyek a piperazingyűrű 4-es helyzetében fenü-butü-fenü-tio-, vagy fenoxi-propücsoporttal vannak helyettesítve, nemvárt módon az ismert vegyületekhez viszonyítva jobb farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A találmányunk tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű új vegyületek, valamint gyógyászatflag elfogadható sóik előállítására. Az (I) általános képletben R f jelentése halogénatom vagy hidrogénatom R2 jelentése halogénatom, X jelentése oxigénatom, kénatom vagy metfléncsoport, R3 és R4 jelentése azonos, és jelentésük hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkücsoport, n értéke 2 vagy 3, A jelentése (a) képletű pirimidinücsoport vagy (b) vagy (c) általános képletű piridücsoport - a képletekben R^ és R7 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, vagy halogénatom, 1- 4 szénatomos alkücsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxücsoport, nitro-, trifluor-metü-csoport, -CONHRg vagy -CO-B általános képletű csoport, a képletekben Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkücsoport, B jelentése (d) vagy (e) képletű csoport, m értéke 1,2 vagy 3. A „halogénatom”fluor-, klór- vagy brómatomot jelent. Előnyösek azok a vegyületek, amelyeknek képletében Rj jelentése hidrogénatom és R2 jelentése halogénatom, előnyösen fluoratom. R3 és R4 jelentésében előnyös a hidrogénatom, vagy metücsoport, különösen a hidrogénatom. R6 jelentésében előnyösen a hidrogénatom, az 1-4 szénatomos alkü-, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, trífluor-metü-csoport, a halogénatom, a hidroxücsoport. R7 előnyösen hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkü-, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitrocsoportot, halogénatomot, vagy hidroxücsoportot jelent. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyeknek képletében A jelentése 2-es helyzetben kapcsolódó piridücsoport, különösen azok, amelyek a 3-as helyzetben 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxü-, 1-4 szénatomos alkücsoportot vagy hidrogénatomot tartalmaznak. Az (I) általános képletű vegyületek bázikusak és így gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sóikká alakíthatók savakkal, így ecetsavval, propánsavval, glikolsawal, tejsavval, malonsawal, oxálsawal, borostyánkősavval, fumársawal, borkősavval, citromsavval és pamoasavval. A sók lúggal való kezeléssel szabad bázissá alakíthatók. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sói értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, ezek révén a vegyületek alkalmasak a mentális rendeüenességek, így a pszichózis, a depresszió és a szorongás kezelésére. Az áüatoknál fellépő stressz is kezelhető. A találmány szerinti vegyületek pszichotropikus tulajdonságúak. így például affinitást mutatnak az agyban az 5-HT2 és a D2 kötési oldalak vonatkozásában. Viselkedési vizsgálati modeüen a vegyületek limbikus hatásprof üt mutatnak, azaz potenciális hatást mutatnak a felderítő viselkedésben, például a lépcsővizsgálatban. A kombinált 5-HT2/D2 affinitással rendelkeznek például a klozapin, antipszichotikus hatású kis extrapiramidális mellékhatás meüett. Az 5-HT2 oldal vonatkozásában hatásos vegyületek hatásosak a depressziós megbetegedéssel, valamint a szorongással szemben. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatüag hatásos mennyiségét adagolhatjuk embereknek vagy áüatoknak gyógyászati célból megfelelő adagolási módon a szokásos formákban, így orálisan oldatok formájában, emulziókként, szuszpenziókként, pirulákként, tablettákként és kapszulákként gyógyászatüag elfogadható hordozókkal együtt, valamint parenterálisan steril oldatokként. Parenterális adagolás esetén a hatóanyag meüett steril, parenterálisan elfogadható folyadékot, például vizet vagy parenterálisan elfogadható olajat, például arachidon-olajat alkalmazunk. Bár a találmány szerinti vegyületeknek nagyon kis mennyisége hatásos, ha kis mennyiséget alkalmazunk vagy pedig viszonylag kis testtömegű egyedeknek adjuk be a hatóanyagot, az adagolási egység általában két mg-tól terjedő mennyiséget, előnyösen 10,25 vagy 50 mg mennyiséget vagy ennél nagyobb mennyiséget tartalmaz a kezelendő beteg áüapotától, korától és testtömegétől, valamint a gyógyszerrel szemben kifejtett válaszától függően. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
