203232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridil- és pirimidinil-származékok előállítására
1 HU 203 232 B 2 Az adagolási egység lehet 0,1-100 mg, előnyösen 10-50 mg. A napi adagolási mennyiség előnyösen 10 mg-tól 200 mg mennyiségig terjed. A pontos egyedi mennyiséget és a napi adagolási mennyiséget természetesen a szokásos módon az orvos vagy az állatorvos határozza meg. Az (I) általános képletű vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő. 1. eljárás Egy (II) általános képletű vegyűletet - a képletben R i R2 és Y jelentése a megadott és Y jelentése a megfelelő lehasadó csoport, így halogénatom, alkil- vagy arilszulfonátcsoport - egy (IH) általános képletű vegyülettel - a képletben R3, R4, A és n jelentése az előzőekben megadott - reagáltatunk A reakciót a szokásos N-alkilezési eljárások szerint folytatjuk le. 2. eljárás Egy (IV) általános képletű vegyűletet - a képletben R j, R2, R3, R4, X jelentése és n értéke a megadott - egy (V), (VI) vagy (VH) általános képletű vegyülettel - a képletekben R5, R^ és R7 jelentése a megadott és Z jelentése lehasadó csoport, például halogénatom - reagáltatunk. Példák A következő példákban a találmányunkat szemléltetjük bárminemű korlátozás nélkül. A példákban a különösen előnyös vegyületeket mutatjuk be. A vegyületeket a:b számkódokkal jelöljük, itt a jelentése a példa száma, amely szerint a kérdéses vegyület előállítható és b jelentése a vegyületnek a sorszáma a megfelelő példában. így például az 1:2 azt jelenti, hogy az 1. példa szerint előállított 2. vegyület. A vegyületek szerkezetét NMR-spektrummal, tömegspektrummal és elemanalízissel igazoltuk. Az olvadáspontok korrigálatlanok 1. példa 4-[4-(p-fluor-fenil)-butü-]-l-(2-piridü)piperazin-fumarát 6,0 g (0,0323 mól) 4-(p-fluor-fenil)-butil-kloridot, 5,3 g (0,0323 mól) 2-piridü-l-piperazint, 5,2 g nátrium-karbonátot és 0,1 g kálium-jodidot 25 ml xilollal melegítünk 150 °C hőmérsékleten (az olajfürdő hőmérséklete) 20 órán át. Amikor a reakcióelegy mintegy 100 °C hőmérsékletre lehűlt, 50 ml toluolt adunk hozzá és a reakcióelegyet szűrjük A szűrlethez 25 ml dietü-étert adunk A szerves oldatot 3 x 25 ml vízzel, majd egyszer 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk Az oldószer lepárlása után a nyers bázist kapjuk, amelyet ciklohexánból kristályosítunk A szabad bázis olvadáspontja 57-58 °C. A szabad bázist feloldjuk etanol-dietil-éter elegyében, és feleslegben alkalmazott mennyiségű etanolos fumársavval előállítjuk a fumarátsót. Etanolból való átkristályosítás után 4,8 g cím szerinti vegyűletet (1:1) kapunk op.: 160-161 °C. 2. példa 4-[4-(p-fluor-fenü)-butü]-l -[2-(3-karbamoüpiridü)]-piperazin-dihidroklorid 5,9 g (0,025 mól) l-[4-(p-fluor-fenü)-butü]-piperazint, 3,9 g (0,025 mól) 2-klór-nikotinsav-amidot és 3,1 g nátrium-karbonátot 20 ml toluollal visszafolyatás közben forralunk 20 órán át. Lehűlés után szilárd elegyet kapunk, amelyet etüacetátban és vízben oldunk A toluol/etü-acetátos fázist elválasztjuk és vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáttal szárítjuk Az oldószer lepárlása után 5,5 g nyers bázist kapunk amelyet toluolból átkristályosítunk A szabad bázis olvadáspontja 135-136 °C. 5 g szabad bázist feloldunk etanolban és feleslegben alkalmazott etanolos sósav-oldattal kicsapjuk a dihidrokloridsót. Átkristályosítás után 3,0 g cím szerinti vegyűletet (2:1) kapunk op.: 210-213 °C. A leírt eljárást alkalmazva állítjuk elő megfelelő kiindulási vegyületekből a következő vegyületeket (izolálással és flash-kromatográfiával való tisztítással szabad bázisként vagy a megfelelő sóként). 2:2 4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propü]-l-(6-klór-2-piridü)-piperazin-hidroklorid, op.: 185-186 °C 2:3 4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-l -(2-pirimidinfl)piperazin-hidroklorid-hemihidrát, op.: 208- 210 °C 2:4 4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-l-(2-piridil)-piperazin-dihidroklorid, op.: 233-235 °C 2:5 4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propü]-1 -(3-karbamoü-2- piridü)-piperazin-dihidroklorid, op.: 240-242 °C 2:6 4-[4-(p-fluor-fenil)-butil]-l -(2-pirimidinü)-piperazin-hidroklorid, op.: 197-198 °C 2:7 4-[4-(p-fluor-fenü)-butil]-l-(2-piridü)-piperazin-fumarát, op.: 160-161 °C 2:8 4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propü]-(3-nitro-2-piridü)-piperazin-hidroklorid, op.: 182-183 °C 2:9 4-[4-{p-fluor-fenü)-butü]-1 -(6-klór-2-piridü)piperazin-hidroklorid, op.: 150-151 °C 2:10 4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-l-(6-metoxi-2-piridü)-piperazin-fumarát, op.: 185-186 °C 2:11 4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propü]-l-(3-karbamoü-2- piridil)-(l,4-diazacikloheptán)-oxalát, op.: 148— 150 °C (bázis op.: 140-141 °C). 2:12 4-[4-(p-fluor-fenü)-butüj-1 -(3-etoxi-2-piridü)piperazin-dihidroklorid-hemiizopropanol-hemihidrát, op.: 168-169 °C 2:13 4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-1 -(3-karbamoü-2- piridü)-2,5-transz-dimetü-piperazin-1,5-fumarát, op.: 172-173 °C (bázis op.: 115-116 °C) 2:14 4-[4-(p-fluor-fenü)-butü]-1 -(6-metü-2-piridil)piperazin-fumarát, op.: 172-173 °C 2:15 4-[3-(3,4-difluor-fenoxi)-propil]-l-(6-metü-2-piridil)-piperazm-dihidroklorid, 230 °C (bomlás) 2:16 4-[3-(3,4-difluor-fenoxi)-propil]-l-[3-(N-metükarbamoil)-2-piridü]-piperazin-1,5-hidroklorid, op.: 211-213 °C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
