203231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 5-amino- és 5-hidroxi-kinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 231 B 2 (200 mfllimól) malonsav-félészterhez -35 °C-on cseppenként 91 ml n-butil-lítiumot (2,2 M, 200 mfllimól) adunk. A szuszpenzióhoz katalitikus mennyiségű 2,2 bipiridflt(10mg)adunk,és-5 °C-ra melegítjük. Az indikátor rózsaszínbe való átcsapásáig további ekvivalens mennyiségű n-butil-lítiumot (91 ml, 200 mfllimól) adunk a keverékhez, majd lehűtjük -78 °C-ra, és cseppenként 50 ml tetrahidrofuránban oldott 27 g 3-klór- 2,4r5-trifluor-6-nitro-benzoil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 óráig -78 °C-on tartjuk, majd felmelegítjük -35 °C-ra, és jeges víz (400ml) és tömény sósavoldatot (17 ml) elegyébe öntjük. Az oldatot diklór-metánnal extraháljuk; a kivonatokat egyesítjük és egymás után 5% nátrium-hidrogén-karbonáttal, 2 M sósavoldattal és vízzel mossuk. A diklór-metános fázist magnéziumszulfát felett szárítva és bepárolva 27,4 g címben megadott terméket kapunk. D. példa Etil-2-(3-klór-2,4,5-trifluor-6-nitro-benzoil)-3-etoxi-akriIát 27,4 g (84,1 mfllimól) etil-(3-klór-2,4,5-trifluor- 6-ni t ro)-ß -oxo-fenil -propanoá thoz 18,7 g (126 millimól) trietil-ortoformiátot és 100 ml ecetsavanhidridet adunk. A keveréket 2 órán át visszafolya tás közben forraljuk, majd lehűtjük 80 °C-ra. Bepárlás után 31,5 g címben megadott vegyületet kapunk. E. példa Etil-8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-5-nitro~4-oxo-3-kinolinkarboxilát Az előző művelet során előállított etil-2-(3-klór- 2,4,5-trifluor-6-nitro-benzoil)-3-etoxi-akrilátot 200 ml tere -butanolban oldjuk és 5,0 g (88 mfllimól) ciklopropil-aminnal kezeljük. A reakciókeveréket 45 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Utána az oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre, és 9,4 g (84 mfllimól) butoxid és 50 ml káliumférc -butonil szuszpenziójával kezeljük. A keveréket 60 °C-on 5 órán át keverjük; a szuszpenziót leszűrjük és a szilárd anyagot vízzel és dietiléterrel mosva 21,7 g címben megadott vegyületet kapunk. F. példa Etil-5-amino-8-klór-1 -áklopropil-6,7-difluor -1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarboxilát 21,7 g (58,2 mfllimól) etfl-8-klór-l-ciklopropfl-6,7- difluor-1,4-dihidro-5-nitro-4-oxo-3-kinolinkarboxflát, 300 ml etanol és 300 ml tetrahidrofurán szuszpenzióját 3,45 • 105 Pa nyomású hidrogénatmoszférában 3 g Raney-nflckelt használva katalitikusán redukáljuk. 12 óra után a keveréket dfldór-metánnal hígítjuk és a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet bepárolva 172 g címben megadott vegyületet kapunk. G. példa 5-amino-8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4- dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsa\> és 17,2g (50,2 millimól)etil-5-amino-8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarboxilát és 100 ml 6 M sósavoldat szuszpenzióját 3 órán át visszaf olyatás közben forraljuk. A keveréket lehűtjük szobahőmérsékletre, a szilárd anyagot leszűrjük, vízzel és dietiléterrel mossuk, és megszárítjuk. 14,2 g címben megadott vegyületet kapunk. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet: 5-amino-l -ciklopropil-6,7 difluor-1,4-dihidro-4- oxo-3-kinolinkar bonsav. H példa 1- Ciklopropil-6,7,8-trifluor-l ,4-dihidro-5-hid roxi-4-oxo-3-kinolinkarbonsav A. J. Fluorine Cem 28,361 (1985) közleményben leírtak szerint előállított 2-metoxi-3,4,5,6-tetrafluor-benzoesav 22,4 g-jához (100 mfllimól) 400 ml tetrahidrofuránt, 1 ml dimetfl-formamidot és 13 ml oxalil-kloridot adunk A savklorid-keveréket bepároljuk 100 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk, és -70 °C-on a malonsav-monoetil-észter dilitumsójának 800 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához adjuk Az elegyet 1 órán át -30 °C-on keverjük, jégre öntjük sósavval hígítjuk és diklór-metánhoz adjuk A terméket pH 7-nél végzett extrakció útján izoláljuk a diklór-metános fázist szárítjuk, majd bepároljuk. A nyersterméket 150 °C-on 2 órán át 2,5 ekvivalens trietfl-ortoformiáttal és 2,8 ekvivalens ecetsavanhidriddel kezeljük A keveréket bepároljuk és szobahőmérsékleten 150 ml terc-butanolban oldott dklopropüamint adunk hozzá kis feleslegben (6,0 g). A keveréket éjszakán át keverjük Hozzáadunk 11,3 g kálium-ferc-butoxidot,és50 °C-ra melegít jükfel. Ezután a keveréket 18 óra múlva bepároljuk és a maradékot 100 ml ecetsavval és 100 ml 4 n sósavoldattal kezeljük. 4 órás melegítés (100 °Q után kiválik a címben megadott vegyület. 5-Amino-1 -ciklopropfl-6,7,8-trifluor-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítása A lépés 2- Nitro-3,4,5,6-tetrafluor-benzoil-klorid előállítása 6,7 g (28 mmól) 2-nitro-3,4,5,6-terafluor-benzoesav [Tetrahedron, 23, 4719 (1967)], 3,8 g (30 mmól) oxalil-klorid és 50 ml diklór-etán elegyéhez négy csepp N,N-dimetfl-formamidot adunk és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot további tisztítás nélkül használjuk B lépés 2-Nitro-3,4,5,6-tetraflour-báa-oxo-benzol-propánsav-etil-észter 7,5 g (56,8 mmól) malonsav-félészter 125 ml vízmentes terahidrofuránban készített oldatához 20 mg 2,2’-bipiridilt adunk A reakcióelegyet -30 °C-ra hűtjük és cseppenként 24 ml (57,6 mmól) 2,4-n-butilTítiumot adunk hozzzá. A reakcióelegyet engedjük -5 °C- ra melegedni, ekkor egy második ekvivalens 24 ml (57,6 mmól) 2,4 n-butil-lítiumot adunk hozzá, amíg a világos rózsaszín árnyalat 15 percig állandósul. A reakcióelegyet ezután -75 °C-ra lehűtjük és cseppenként 7,2 g (28 mmól) 2-nitro-3,4,5,6-tetrafluor-ben-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
