203231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 5-amino- és 5-hidroxi-kinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 231 B 2 zoil-klorid 15 ml tetrahidrofuránban készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet -75 °C-on keverjük egy óra hosszat, felmelegítjük -35 °C-ra, és 28 ml tömény sósav 50 ml jeges vízzel készített oldatára öntjük. A reakcióelegyet 3 x 20 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves réteget 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal (2x100 ml) és 1,0 mólos sósavval (1 x 100 ml) mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. így 7,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet a következő lépéshez tisztítás nélkül használunk. C lépés l-Ciklopropil-5-nitro-6,7,8-trifluor-l,4-d ihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-etilésztert, 6.8 g (22 mmól) 2-nitro-3,4,5,6-tetrafluor-bétaoxo-benzol-propánsav-etil-észtert, 4,9 g (33 mól) trietü-ortoformiátot és 50 ml ecetsavanhidridet és a visszafolyatás hőmérsékeletén melegítünk két óra hosszat. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a vákuumot fenntartjuk 80 °C-on 1,5 óra hosszat. A maradékot 25 ml t-butanolban oldjuk és 1,43 g (25 mmól) ciklopropüaminnal kezeljük. Az elegyet azután 4 óra hosszat 45 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, és cseppenként 2,47 g (25 mmól) nátrium-tbutoxid 25 ml t-butanolban készített oldatát adjuk hozzá. A reakciót 60 °C-on 6 óra hosszat végezzük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kloroformban oldjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot szüikagélen kromatografáljuk, kloroform/etilacetát (80:20) oldószereleggyel eluáljuk; így 1,9 g cím szerinti terméket kapunk, olaj formájában, melyet további tisztítás nélkül felhasználunk. D lépés 5-Amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etilészter 1.9 g (5,3 mmól) etü-l-ciklopropü-5-nitro-6,7,8- trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3 -kinolin-karbonsavat, 0,5 g Raney nikkelt és 100 ml etanolt hidrogén atmoszférában, 293 x 103-345 x 103 Pa nyomáson, 24- 26,5 °C hőmérsékleten tíz óra hosszat rázunk. Az elegyet Celite szűrön leszűrjük, az oldhatatlan részt tetrahidrofuránnal részben oldjuk, szűrjük. Az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, így 600 mg cím szerinti vegyületet kapunk, o.p.: 223-225 °C. E lépés 5-Amino- l-áklopropiI-6,7,8-trifluor-l, 4- dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav 0,5 g (1,5 mmól) fenti termék 5 ml 6,0 mólos sósavval és 5 ml etanollal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt két óra hosszat melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 430 mg cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 269-271 °C SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol Rj amino-vagyhidroxilcsoportotjelent, X jelentése = CH, = CF vagy = CC1 csoport és R2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomszámú alkücsoportot jelent, R2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsopotot jelent, kivéve az egyidejűleg R j jelentésében amino-, X jelentésében = CF-csoportot, R2’ jelentésében hidrogénatomot, metü- vagy etücsoportot, R2 jelentésében hidrogénatomot vagy metücsoportot tartalmazó vegyületeket -előállítására azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol Rj ésX jelentése a fenti, és L fluor- vagy klóratomot jelent- egy (Hl) általános képletű piperazinszármazékkal - ahol R2 és R2’ jelentése a fenti - reagál tatunk. 2. A 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése = CC1 csoport, Rj, R2 és R2’ jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogyvalamely (II) általános képletű vegyületet-ahol X jelentése = CC1 csoport, Rj és L jelentése az 1. igénypontban megadott - egy (Hl) általános képletű vegyülettel - ahol R2 és R2’ jelentése az 1. igénypont szerinti- reagáltatatunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás 5-amino-8-klór-1- ciklopropü-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7-( 1 -piperazi nü)-3-kinolinkarbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 5-amino-8-klór-l-ciklopropü-6,7-difluorl,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat piperazinnal reagálta tunk. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás 5-amino-8-klór-l - ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-[4-(metü)-l-piperazinü]-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 5-amino-8-klór-l-ciklopropü-6,7- difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat 4- metü-piperazinnal reagál tatunk. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás 5-amino-8-klór-lciklopropü-6-fluor-l ,4-dihidro-7-[3-(metil)-1 -piperazinü]-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 5-amino-8-klór-l-ciklopropü-6,7- difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolínkarbonsavat 3-metil-piperazinnal reagál tatunk. 6. Eljárás antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol Rj,R2,R2’ésXaz 1.igénypont szerinti -a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6
