203230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-benzo-dioxán-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 230 B 2 E reakció során több céltermék képződik, mivel a nitrocsoport bevezetése különböző mértékben megy végbe (p értéke 0,1 vagy 2). A kívánt terméket ezután elkülönítjük, és - például szilikagél oszlopon - kromatografálva tisztítjuk, egységes céltermék előállítása végett. Az olyan (II) általános képletű kiindulási vegyidet, amelyben Y jelentése 8-as helyzetű hidroxilcsoport, a -(CH2OH- csoport a 2-es helyzetben van, X jelentése hidrogénatom, és n értéke 1 - tehát a (ül) képletű 8- hidroxi-2-(hidroxi-metü)-l,4-benzodioxán - ismert vegyidet, például a 3101345 számú egyesült ádamokbeli szabadalmi leírásból. A (ül) képletű vegyidet a fentebb idézett szabadalomban leírt eljárással - pirogadol és epiklórhidrm reakciójával - állítható elő. Az alábbiakban részletesebben bemutatjuk a 8-hidroxi-2-(nitrato-metü)-7-nitro-1,4-benzodioxán előádítását, amely a találmány szerinti vegyületek egyik jedegzetes képviselője. Előállítását a B) reakcióvázlat szemlélteti. A C) reakcióvázlatban bemutatott eljárás alkalmas bizonyos olyan (I) általános képletű 1,4-benzodioxánszármazékok előállítására, ahol Y -OR általános képletű csoportot jelent, amelyben R jelentése a fentiekben meghatározott. Jóllehet az üyen vegyületek az A) reakcióvázlatban bemutatott úton is előállíthatok, a C) reakcióvázlat szerint eljárva könnyebben hozzáférhetők. A C) reakcióvázlatban az (V) és (VI) általános képletben n és p értéke a fentiekben meghatározott, q értéke 1 vagy 2, Z hidrogénatomot, cianocsoportot vagy karboxilcsoportot jelent abban az esetben, ha q értéke 1; és Z hidrogénatomot jelent, ha q értéke 2. Az R jelentése 1-6 szénatomos alkd-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbond- vagy 1 -6 szénatomos alkanoil-csoport, vagy egy (a) általános képletű csoport, amelyben m értéke 1 vagy 2; és Hal jelentése halogénatom. A C) reakcióvázlatban bemutatott reakció kondenzációs reakció, amely a szokásos módon hajtható végre. Kedvező eredményeket általában úgy érhetünk el, ha a reakciót valamdyen bázis - például piridin, kálium-karbonát vagy trietü-amin - jelenlétében, oldószerként például acetont, dimetd-formamidot alkalmazva hajtjuk végre. Az alábbiakban a találmány szerinti vegyületek farmakológiái hatásait részletesebben bemutatjuk. 1. Farmakológiai vizsgálat A vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálata altatott, genetikaüag hipertóniás (spontán hipertóniás) (SH) patkányokon 1. Módszer: 20 hetes vagy ennél idősebb hím SH patkányokat 40 mg/kg intraperitoneálisan adagolt pentobarbitalnátriummal elaltattunk, és az állatok nyaki artériáját és torokvénáját kanülöztük. A vérnyomást a nyaki artériából kivezetett kanül sgítségével nyomásátvivőfej közvetítésével poligráfon rögzítettük. A vizsgálandó vegyületeket 0,9% nátrium-kloridot és 1% Tween 80-at tartalmazó oldatban oldottuk, és vagy a torokvénába adagoltuk intravénásán, vagy a duodénumba iktatott kanülön keresztül adagoltuk intraduodenális úton. E vizsgálatok céljára a találmány szerinti vegyületek egyik jedegzetes képviselőjét, a 8-hidroxi-2-(nitrato-metd)-7-nitro-l,4-benzodioxánt (,A” vegyidet) választottuk 2. Eredmények Vizsgálati eredményeinket az 1. és 2. ábrákban mutatjuk be. Az 1. ábra diagramban mutatja be az altatott SH patkányokon megfigyelt vérnyomáscsökkentő hatást a vizsgálandó vegyületek intravénás befecskendezése után. A következő jelzéseket alkalmaztuk: f , A” vegyüld; O: NG; • ISDN; A: nikorandd. Az értékek jelentése: átlagérték ± s. e. m. Az n az ádatok számát jelenti. A 2. ábra diagramban mutatja az altatott SH patkányokon megfigyelt vérnyomáscsökkentő hatást intraduodenális adagolás után. Az ábrában ugyanazokat a jelzéseket alkalmaztuk, mint az 1. ábrában. Az ,A” vegyidet már 0,3pg/kg intravénás adagolás után jelentős vérnyomáscsökkentő hatást váltott ki. Az átlagos aortanyomás 30%-os csökkentésében az ,A” vegyidet ötször erősebbnek bizonyult, mint a nitroglicerin, 250-szer erősebbnek, mint az ISDN, és 300- szor erősebbnek, mint a nikorandd (amely utóbbi kémiailag N-[2-(nitrato-etd)]-3-piridin-karbonsavamid). Az, A” vegyidet intraduodenális adagolás során is dózistól függő vérnyomáscsökkentést idézett elő: ennek során az, A” vegyidet körülbelül ötször erősebbnek bizonyult, mint a nikorandd, tízszer erősebbnek, mint az NG és harmincszor erősebbnek, mint az ISDN. 2. Farmakológiai vizsgálat Az artériás és vénás rendszerre kifejtett hatások vizsgálata altatott, nyitott mellkasú kutyákon 1. Módszer. Mindkét nemből származó, 12-16 kg testsúlyú korcs kutyákat inhalációs úton, mesterséges lélegeztetéssel, enfluránnal elaltattunk, utána az ádatokon mellkasmetszést végeztünk a jobb oldali negyedik bordaközben, és a mellkasi aortába valamint a jobb oldali tüdőartériába katétereket vezettünk. Az aortában fennádó és a tüdőben fennádó vérnyomást a katéterek útján, piezoelektromos nyomásátvivővel mértük. A vizsgálandó vegyületeket halmozott (kumulatív) módon adagoltuk 30 perces időközökben, intravénásán vagy intraduodenálisan a bal combvénába vagy a duodénumba helyezett katéteren át. 2. Eredmények Vizsgálati eredményeinket a következő oldalon az 1. táblázatban összegeztük. Intravénás adagolás során az, A” vegyidet az aortában és tüdőverőérben fennádó vérnyomást dózistól függően csökkentette. Az,A” vegyületnek az artériás és vénás rendszerre kifejtett értágító hatása - amelyet az aorta és a tüdőverőér vérnyomásának csökkenésé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
