203230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-benzo-dioxán-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 230 B 2 1. táblázat A vegyület Az adagolás módja Dózis (pg/kg) Az állatok száma A diasztolés vérnyomás legnagyobb változása Hgmm-ben Az aortában A tüdőartériában NG l.v. 3 3-21,7-0,8 I.v. 10 3-33,3-3,0 l.v 30 3-40,0-3,7 l.d 30 3- 1,7-0,7 i.d. 100 3- 3,3-1,0 l.d. 300 3-10,0-1,7 ISDN l.v. 30 3- 2,0-2,5 i.v. 100 3 0,0-2,8 l.v 300 3- 6,0-3,8 i.d. 30 3- 5,0-0,7 i.d. 100 3- 6,7-0,7 i.d. 300 3- 5,8-1.7 Nlkorandii l.v. 30 4-10,3-1,0 i.v. 100 4-18,6-1,5 l.v. 300 4-50,9-2,1 ,A" vegyület i.v. 1 3-23,0-2,5 l.v. 3 3-39,2-3,2 l.v. 10 3-44,2-5,3 i.d. 30 3- 2,0-1,5 I.d. 100 3-15,0-2,5 l.d. 300 3-22,0-3,5 vei értékeltünk - körülbelül háromszor erősebb volt, 35 mint a nikorandü hatása. Az ISDN-nek az aortában fennálló vérnyomásra kifejtett hatása még akkor is minimális volt, ha 30-szor nagyobb dózisban adagoltuk, mint az, A” vegyületet. Az ,A” vegyület az aorta és a tüdőverőér vémyo- 40 mását intraduodenális adagolás során is dózistól függően csökkentette. Ennek során az, A” vegyidet hatása körülbelül háromszor erősebbnek bizonyult, mint azNG-é. 3. Farmakológiai vizsgálat A koszorúér véráramlására kifejtett hatás vizsgálata altatott, nyitott mellkasú kutyákon 1. Módszer: Mindkét nemből származó, 9-14 kg testtömegű korcs kutyákat inhalációs úton, mesterséges lélegeztetéssel, enfluránnal elaltattunk, utána az állatokon a bal oldali negyedik bordaközben mellkasmetszést végeztünk, és a bal oldali koszorúartéria körülívelő ágá- 55 ba mágneses árammérőt iktattunk a koszorúérben fennádó véráramlás mérésére. A vizsgálandó vegyületeket halmozottan (kumulatív módon) adagoltuk 10 perces időközökben a bal combvénába helyezett katéteren át. 2. Eredmények: Vizsgálati eredményeinket a következő oldalon a 2. táblázatban összegeztük. Az, A” vegyidet intravénás adagolás során jelentősen és a dózistól függően már 1-10 pg/kg adagban növelte a koszorúér véráramlását. Az ,A” vegyületnek a koszorúér-véráramlásra kifejtett hatása körülbelül háromszor erősebbnek bizonyult az NG hatásánál. A fentebb ismertetett eredményekből vüágosan ki- 45 tűnik, hogy a találmány szerinti vegyületek erős értágító hatást fejtenek ki mind a koszorúerekre és a kerületi (perifériás) artériákra, mind a kerületi vénákra. Ez azt jelenti, hogy a találmány szerinti vegyületek terápiásán alkalmazhatók iszkémiás szívbetegségek - így a 50 koszorúérszűkület (angina pectoris), szívizominfarktus és szívelégtelenség - kezelésére. Az alábbikban ismertetjük a találmány szerinti vegyületek toxicitásának vizsgálatát. A vegyületek akut toxicitását egereken vizsgáltuk, így például a 8-hidroxi-2-(nitrato-metil)-7-nitro-l,4- benzodioxán LD50 értéke intravénás adagolás során 200-250 mg/kg-nak, orális adagolás során 500- 1000 mg/kg-nak adódott. Ugyanüyen kísérletben meghatároztuk az NG LD50 értékét intravénás adago- 60 lás során, amely 10-15 mg/kg-nak adódott. 4
