203229. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[acil-oxi]-6-[amino-acil-oxi]-polioxi-labdán-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 229 B 2 A találmány tárgya eljárás új 7-(acü-oxi)-6-(aminoacil oxi)-polioxi-labdán-származékok és gyógyászatiig elfogadható sóik, valamint hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A polioxi-labdánt és származékait a 2557784, 2640 275 és 2654 796 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratokban, a Tetrahedron Letters 19, 1669-1672 (1977) és J. Chcm. Soc. Perkin Trans. 1, 767 (1982) irodalmi helyeken, valamint a jelen bejelentés elsőbbségi napja után publikált A-0 217372, A-0 191 166 és A-0 193 132 számú európai szabadalmi leírásokban ismertették. A fenti helyeken ismertetett polioxi-labdán-származékok farmakológiai tulajdonságaik következtében szív- és keringési rendellenességek, magas vérnyomás, glaukóma, allergiák, hörgő-asztma kezelésére, valamint immunmodulátorként használhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek sem a technika állása szerinti irodalmi helyekről nem ismertek, sem nem rokon szerkezetűek e vegyületekkel. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel leginkább rokon szerkezetűek azok az ismert vegyületek, amelyek 6-os helyzetben egy aminoacil-oxi-csoportot tartalmaznak. A lényeges különbség a találmány szerinti eljárással előállított és a technika állásából ismert vegyületek között az, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a 6-os helyzetben lévő amino-acücsoport szubsztituens mellett a 7-es helyzetben egy acil-oxi-csoportot is tartalmaznak, míg az ismert vegyületek a 6-os helyzetben lévő amino-acü-oxi-csoport mellett a 7-es helyzetben vagy hidroxücsoporttal vagy amino-acil-oxi-csoporttal vannak szubsztituálva. A fenti szerkezeti változás következtében meglepő módon megváltozik a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai profilja, mégpedig úgy, hogy azok különösen magas vérnyomás kezelésére sokkal jobban megfelelnek, mint a technika állásából ismert vegyületek, és ugyanakkor rendelkeznek más, polioxi-labdán-származékokra jellemző farmakológiai hatásokkal is. A találmány a fenti felismerésen alapul. A találmány szerinti eljárás tehát új 7-(acü-oxi)-6- (amino-acil-oxi)-polioxi-labdán-származékok és gyógyászatüag elfogadható sóik előállítására vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállított új polioxilabdán-származékok amellett, hogy értékes, a technika állásából ismert farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen előnyös vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. Az (I) általános képletben Rj jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkil cső port és R2 jelentése (a) általános képletű csoport, az utóbbi képletben R3 jelentése hidrogénatom vag)’ 1 -4 szénatomos alkil-csoport, n értéke 0 és 4 közötti egész szám és R5 és R6 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy R5 és R6 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy benzoil-amino-csoporttal egyszeresen helyettesített pirrolidino-, piperidino-, piperazino-, vagy morfolino-csoportot alkotnak. A találmány szerinti eljárással előállított új 7-(ariloxi)-6-(amino-acü-oxi)-polioxiíabdán származékok fenti definíciója magában foglalja a lehetséges optikai izomereket és azok elegyeit is. Az R,-Ró szubsztituensek alkilcsoport jelentése alatt egyenes vagy elágazó szénláncú 1 -4 szénatomos alkücsoportot, például metil-, etil-, izopropü-, tercbutil-, vagyn-butü-csoportot értünk. Abban az esetben, ha R5 és R^ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkot, a fenti csoport piperidino-, pirrolidino-, morfolino-, piperazino-csoport lehet, amely egy 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzoil-amino-csoporttal lehet szubsztituálva. Az n értékére definiált egész szám 0 és 4 közötti egész szám lehet. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek sói szervetlen vagy szerves savakkal, így hidrogénkloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, ecetsavval, oxálsawal, borkősavval, citromsavval, maleinsawal, vagy fumásawal képzett savaddíciós sók lehetnek. Az R j szubsztituens előnyösen metil-csoport lehet. Az (a) általános képletű csoport például N,N-dietil-amino-acetü-, N-etil-N-metil-amino-acetil-, [4-(benzoil-amino)-piperidino]-acetil-, ß-(dietil-amino)-propionil-, ß-(N-etil-N-metü-amino)-propionü-, a-(dietil-amino)-propionil-, a-(N -etü-N -metil -amino)-propionil-, a-[N-(benzoü-amino)-piperidino]-propionü-, y-(dietil-amino)-butiril-, 8-(dietil-amino)-valeril-, 8-(N-etü-N-metil-amino)-valeril-, 8-[4-(benzoil-amino)-piperidino]-valerü-csoport lehet. Előnyösek például az alábbi (I) általános képletű vegyületek: 7ß-acetoxi-6ß-[a’(dimetü-amino)-propionü-oxi]-1 a,9ot-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-14- én-11-on-hidrogénklorid (I-izomer), 7ß-acetoxi-1 a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-6ß-(pirrolidino-acetoxi)-labd-14-én-l 1-on-hidrogén-klorid, 7ß-acetoxi-6ß-[u’-(N,N-dimetil-amino)-propioniloxi]-la,9a-dihidroxi-8,13-epoxilabd-14-én-l 1-on-hidrogénkloridhemihidrát (D-izomer), 7ß-acetoxi-6ß-{[4 -(benzoil-amino)-piperidino]-acetoxi}-la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
