203229. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[acil-oxi]-6-[amino-acil-oxi]-polioxi-labdán-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 229 B 2 labd-14-én-11 -on-hidrogénklorid-dihidrát 7 ß-acetoxi-1 a,9ot-dihidroxi-8,13-epoxi-6ß-(morfolino-acetoxi)-labd-14-én-11 -on-hidrogén-klorid-hidrát, 7 ß-acetoxi-1 a,9a-dihidroxi-8,13 -epoxi-6ß(N -metüpiperazino-acetoxi)-labd-14-én-l 1- on-di(hidrogén-klorid)-hidrát, 1 a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-6ß-(piperidino-acetoxi)7 ß-(propionil-oxi)-labd-14 -én-11 - on-hidrogén-klorid, 7 ß-acetoxi-1 a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-6ß-(a -piperidino-propionil-oxi)-labd-14-én-l 1- on-hidrogén-klorid (I-izomer), 7 ß-acetoxi-1 a,9o£-dihidroxi-8,13-epoxi-6ß-(a -piperidino-propionil-oxi)-labd-14-én-l 1- on-hidrogén-klorid (U-izomer), 7 ß-acetoxi-1 a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-bß-(a-morfolino-propionil-oxi)-labd-14-én-11- on-hidrogén-klorid-monohidrát (I- izomer), 7 ß-acetoxi-1 a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-6ß-(a’-morfolino-propionil-oxi)-labd-14-én-l 1 - on-hidrogén-klorid-trihidrát (H-izomer), 7 ß-acetoxi-1 a,9ct-dihidroxi-8,13-epoxi-6ß-(a -piperidino-propionil-oxi)-labd-14-én-l 1 - on-hidrogén-klorid, 7 ß-acetoxi-1 a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-öß - (amorfolino-propionil-oxi)-labd-14-én- 11-on-hidrogén-klorid, 7 ß-acetoxi-1 a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-6ß-(a -piperidino-butiril-oxi)-labd-14-én-l 1-onhidrogén-klorid-hidrát. Az (I) általános képle tű új 7-(acü-oxi)-6-(aminoacil-oxi)-polioxi-labdán-származékokat a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése hidroxil-védőcsoport, például éter-, acetál, ketál- vagy észtercsoport, előnyösen trimetil-szüfl-, metoxi-etoxi-metil- vagy metoxi-metü-csoport és R3 -R6 jelentése a fent megadott - ismert módon acilezéssel (ül) általános képletű vegyületté alakítunk, például a (II) általános képletű vegyületet egy RjCOOCORj általános képletű karbonsavanhidriddel vagy egy RjCOCl általános képletű karbonsavkloriddal reagáltatjuk szokásos módon, az 1. reakcióvázlat szerint. Előnyösen úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű vegyületet vízmentes szerves oldószerben, például etil-acetátban reagáltatjuk 10 és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-30 °C-on ecetsav, diciklohexil-karbodiimid és 4-(dimetil-amino)-piridin elegyével. A (Hl) általános képletű reakciótermeket - a képletben R és R3-R6 jelentése a fent megadott - úgy nyerhetjük ki a reakcióelegyből, hogy feleslegben etüacetátot adunk az elegyhez, az etü-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel és telített nátrium-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az elválasztott etü-acetátos fázist bepároljuk. A (Hl) általános képletű vegyületet 1 -es helyzetben lévő védőcsoportját szintén szokásos módon távolíthatjuk el. Abban az esetben, ha a (Hl) általános képletben R jelentése terc-butü-dimetü-szilü-csoport, a vegyületet például tetrabutü-ammónium-fluoriddal kezeljük, 20 és 30 °C közötti hőmérsékleten, így az 1-es helyzetben lévő védőcsoportot szabad hidroxücsoporttá alakítva (I) általános képletű vegyületet kapunk Abban az esetben, ha R jelentése metoxi-metüvédőcsoport, a védőcsoportot p-toluolszulfonsavas kezeléssel eltávolítva kapjuk az (I) általános képletű kívánt vegyületet. A hidroxü-védőcsoportok eltávolítása a szakirodalomból jól ismert (például „Protective Groups in Organic Chemistry” 3. fejezet, Plenum Press, London, New York, 1973,95. oldal). A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket az A-0 217372 számú európai szabadalmi leírásból ismert eljárással állíthatjuk elő, a (VI) általános képletű köztitermékekből, a képletben R jelentése a fent megadott. A (TV) általános képletű vegyületeket az (V) képletű forskolmból (7ß-acetoxi-8,13-epoxi-1 a,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én - 11-on) állíthatjuk elő, a 2. reakcióvázlat szerinti eljárással, miközben az (V) képletű forskolin 1 -es helyzetű hidroxilcsoport ját ismert módon (például „Reagents fo Org, Synthesis” L. F. Fieser, és M. Fieser John Wüey and Sons, Inc., 1-11. kötet) egy fent definiált R védőcsoporttal védjük. A (VI) általános képletű vegyület 7-es helyzetben lévő acetücsoportját - a képletben R jelentése a fent megadott - végül lúgos hidrolízissel, ismert módon [például J. C. S. Perkin 1,7% (1982)] lehasítjuk. A fenti eljárásokat a leírás példáiban is ismertetjük. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rj jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alldlcsoport, és R2 jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése metücsoport, n értéke 0, és Rsés R$ jelentése 1-4 szénatomos alkücsoport, vagy a kapcsolódó nitrogénatommal együtt adott esetben 1-4 szénatomos alkü- vagy benzoü-amino-csoporttal monoszubsztituált pirrolidino-, piperidino-, piperazino- vagy morfolinocsoportot képeznek, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VH) általános képletű vegyületet - a képletben R, jelentése a fent megadott, és R jelentése alkoholos hidroxü-védőcsoport - egy (Vffl) általános képletű aminnal - a képletben R5 és R6 jelentése a fent megadott - reagáltatunk, majd az R védőcsoportot ismert módon eltávolítjuk. A (VH) általános képletű kiindulási vegyületek előállítását a leírás 11-13. példáiban ismertetjük. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és sóik a polioxi-labdánok és származékaik jellegzetes farmakológiai tulajdonságait mutatják, de emellett egy kifejezett, szelektív vér-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
