203227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazol- és tiazol-vegyületek salétromsav-észter-származékainak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 HU 203 227 B 2 sói értágító hatásúak, amely hatásukat hosszú időn keresztül kifejtik és így értágító szerként alkalmazhatók A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészeti hatásának kimutatás az alábbi tesztvizsgálatokat végeztük el reprezentatív vegyületekkel. (1) Izolált patkány-aortára kifejtett hatás Teszvizsgálati módszer: Patkányokból az aortát eltávolítjuk. Körülbelül 10 mm hosszúságú spirális szeleteket vágunk az aortából és Tiroid-oldatot tartalmazó szervfürdőbe helyezzük 37 °C-on, amelyet 95% oxigén és 5% széndioxid elegyével levegőztetünk. A szeletek feszültségét regisztráljuk egy erő-elmozdulásrátalakító segítségével poligráfon. A kezdeti maradó feszültséget 0,5 g-ra állítjuk be, majd a szervfürdőbe 3,2 x 10'8 mólos norepinefrin-oldatot adunk, hogy az aortaszeletek feszültségét 0,9-1,1 g-ra növeljük. A vizsgált vegyületet kummulatív módon növekvő koncentrációban adagoljuk, majd végül 10"4 mól papaverint adunk az elegyhez, hogy a maximális relaxációt elérjük. Az ED50 értékeket az átlagos kummulatív dózis-aktivitás-görbéből interpolációval számítjuk (1 O'4 mól papaverin hatásul 00%). Vizsgált vegyületet N-(2-Nitrooxi-etil)-2-metü~4-tiazol-karboxamid -hidroklorid-(a továbbiakban 1 vegyület); és N-(2-Nitrooxi-etü)-3-piridin-karboxamid (A vegyület), (a továbbiakban A vegyület). Tesztvizsgálati eredmények Vizsgált vegyületek ED50 érték (g/ml) 1 9,1 x 10"8 A 9,4 xl0~7 (2) Normális vémyomású patkányokra gyakorolt hatás Tesztvizsgálati módszer: 7-9 hetes hím S. D. patkányokat alkalmazunk, amelyeknek átlagos arteriális vérnyomása 100- 125 Hgmm és tömege 245-375 g. Az állatokba a bal combi artériába kanült vezetünk be és egy nyomás-átalakítóval a szív ütési sebességét és az átlagos vérnyomást mérjük. Az állatokat a dózisadagolás előtt körülbelül 18 óráig éheztet jük. A vizsgált vegyületet fiziológiás sóoldatban vagy etanolban oldjuk és 10 mg/kg dózist adagolunk orális úton. A vérnyomáscsökkentő hatás félidejét mint T1/2 értéket számítjuk. Vizsgált vegyületet 1 és A vegyület. Tesztvizsgálati eredmények Vizsgált vegyület T1/2 (perc) 1 100 A 50 A tesztvizsgálatok eredményéből vüágosan kitűnik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nemcsak erős értágító hatással rendelkeznek, hanem hatásuk sokkal tovább fennmarad, mint a szokásosan alkalmazott vegyületek hatása, ennek következtében a találmány szerinti vegyületek szív-érrendszeri betegségek kezelésére alkalmasak. Az átkristályosításra alkalmazott oldószert az olvadáspont megadása után zárójelben adjuk meg. A találmány szerinti eljárást az alábbi „előállítás”okban és példákban részletesen ismertetjük. 1. Előállítás 3,04 ml trietü-foszfono-acetátot csepegtetünk szobahőmérsékleten keverés közben 0,59 g 62,8%-os nátriumhidrid 26 ml 1,2-dimetoxi-etánban készült elegyéhez. Az oldatot nitrogén-atmoszférában ezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd kis részletekben 1,30 g 2-metü-4-tiazol-karbaldehid-oldatot adagolunk hozzá 10 perc alatt. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 50 ml telített vizes nátriumklorid-oldatban oldjuk. A vizes oldatot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálás segítségével szüikagélen (94 g), kloroform-eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 1,56 g etü-3-(2-metü-4-tiazolü)-(E)akrilátot kapunk. Op. 65-67 °C IR(Nujol): 3105,1700,1626 cm'1 NMR(CDC13,6): 1,31 (3H,t,J=7Hz),2,71 (3H,s), 26 (2H, qJ=7Hz), 6,72 (1H, d, J=15Hz), 7,40 (1H, s), 7,59 (1H, d, J=15Hz) MS (m/e): 197,179,152 2. Előállítás Az 1. Előállítás eljárása szerint az alábbi anyagot állítjuk elő: Etü-3-(4-tiazolü)-(E)-akrilát Op.: 69-71 °C IR(Nujol): 3090,3050,1700,1632 cm'1 NMR(CDC13,8):1,32 (3H, t, J=7Hz) 4,28 (2H,q, J=7Hz), 6,81 (lH,d,J=15Hz),7,47(lH,d,J=2Hz), 7,72(lH,d,J=15Hz), 8,82(lH,d,J=2Hz) MS (M/e): 183,155,138 3. Előállítás 24,49 g etil-4-tiazol-karboxüát és 28,0 ml monoetamolamin elegyét 1 óra 20 percig 100 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük és oszlopkromatografálás segítségével szüikagélen (245 g), kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. így 25,93 g halványbama N-(2-hidroxi-etü)-4-tiazol-karboxamidot kapunk. IR(Nujol): 3300 (sz); 1620,1525,1060 cm'1 x NMR(CDC13,&):3,58-4,15 (5H, m), 7,97 (1H, szs), 8,17 (1H, d, J=2HZ), 8,73 (1H, d, J=2Hz) MS (m/e): 155,141,112 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
